2) образованием IgE к антигенам трансплантата и выбросом активных молекул из тучных клеток
3) образованием иммунных комплексов, фиксирующихся в тканях трансплантата и вызывающих их повреждение
4) сенсибилизацией Т-лимфоцитов антигенами трансплантата с последующей активацией макрофагов (+)
Классическое отторжение трансплантата обусловлено аллоиммунным клеточным ответом на чужеродные антигены, прежде всего антигены системы HLA. Донорские антигенпрезентирующие клетки могут непосредственно активировать Т-лимфоциты реципиента, а антигены трансплантата, захваченные клетками реципиента, — опосредованно представляться CD4+-клеткам. В результате формируются клоны сенсибилизированных Т-лимфоцитов, которые инфильтрируют трансплантат и повреждают его структуры.
CD8+-цитотоксические Т-лимфоциты вызывают лизис клеток трансплантата посредством перфорин-гранзимового механизма и индукции апоптоза. CD4+-Т-лимфоциты преимущественно Th1-типа выделяют интерферон-γ и другие цитокины, активирующие макрофаги; развивается воспаление по типу гиперчувствительности замедленного типа, сопровождающееся повреждением эндотелия сосудов и паренхимы органа. Поэтому именно сенсибилизация Т-лимфоцитов с последующей активацией макрофагов является основным механизмом, соответствующим отмеченному ответу.
Антитела также могут участвовать в отторжении, но преимущественно при гиперакутном или остром антитело-опосредованном варианте, когда выявляются предсуществующие либо вновь образованные донор-специфические антитела. Для подтверждения клеточного отторжения используют биопсию трансплантата: характерны интерстициальная мононуклеарная инфильтрация, эндотелиит, повреждение паренхиматозных структур; при антитело-опосредованном процессе дополнительно оценивают донор-специфические антитела и отложение C4d.
| Вариант отторжения | Ведущий иммунологический механизм | Типичные сроки | Основные диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Гиперакутное | Предсуществующие антитела к антигенам ABO или HLA, активация комплемента и тромбоз сосудов | Минуты–часы после реперфузии | Резкая ишемия трансплантата, геморрагический инфаркт, фибриноидный некроз сосудов |
| Острое клеточное | Активация CD4+— и CD8+-Т-лимфоцитов, цитотоксичность и активация макрофагов | Дни–месяцы, особенно при снижении иммуносупрессии | Мононуклеарная инфильтрация, эндотелиит, тубулит или повреждение паренхимы по данным биопсии |
| Острое антитело-опосредованное | Донор-специфические антитела, активация комплемента и повреждение микроциркуляции | Дни–месяцы | Микроваскулярное воспаление, положительное окрашивание на C4d, обнаружение донор-специфических антител |
| Хроническое клеточное | Длительная активация Т-лимфоцитов, цитокиновое воспаление и стимуляция пролиферации сосудистых клеток | Месяцы–годы | Прогрессирующее снижение функции органа, интерстициальный фиброз, атрофия паренхимы, облитерирующая васкулопатия |
| Хроническое антитело-опосредованное | Персистирующие донор-специфические антитела с хроническим повреждением эндотелия | Месяцы–годы | Трансплантационная гломерулопатия или аналогичная сосудистая патология, фиброз, признаки хронического микроциркуляторного повреждения |
| Принцип иммунологической диагностики | Разделение клеточного и гуморального механизмов по биопсии, серологии и иммуногистохимии | На любом этапе после трансплантации | Биопсия определяет тип повреждения; HLA-типирование и тест на донор-специфические антитела уточняют гуморальный компонент |
Лечение острого клеточного отторжения обычно включает пульс-терапию глюкокортикостероидами с коррекцией базовой иммуносупрессии. При стероидорезистентном процессе могут применяться антитимоцитарный глобулин или другие препараты, направленные на подавление Т-клеточного ответа. Антитело-опосредованное отторжение требует иного подхода, включая плазмаферез, внутривенный иммуноглобулин и в отдельных случаях анти-B-клеточную терапию. Таким образом, определение преобладающего механизма по клиническим, морфологическим и лабораторным данным принципиально важно для выбора лечения.