2) AIRE (+)
3) GNAS
4) CASR
Сочетание аутоиммунного гипопаратиреоза с первичной надпочечниковой недостаточностью характерно для аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа (АПС-1, синдром APECED). Его причиной являются патогенные варианты гена AIRE, наследуемые преимущественно аутосомно-рецессивно. Белок AIRE обеспечивает экспрессию тканеспецифических антигенов в медуллярных эпителиальных клетках тимуса и отрицательную селекцию аутореактивных Т-лимфоцитов; нарушение этого процесса приводит к утрате центральной иммунологической толерантности.
Классическая триада АПС-1 включает хронический кожно-слизистый кандидоз, гипопаратиреоз и аутоиммунную первичную надпочечниковую недостаточность. Гипопаратиреоз проявляется гипокальциемией и гиперфосфатемией при неадекватно низком или нормальном уровне паратгормона, а болезнь Аддисона — снижением кортизола с повышением АКТГ; диагностически значимы антитела к 21-гидроксилазе. У детей заболевания могут возникать последовательно, поэтому выявление одного компонента требует наблюдения для раннего обнаружения других эндокринных нарушений.
Для подтверждения АПС-1 используют молекулярно-генетическое исследование AIRE, а также оценку органоспецифических аутоантител, включая антитела к 21-гидроксилазе и, при гипопаратиреозе, антитела к NALP5. В отличие от этого, мутации MEN1 связаны с опухолями эндокринных желез и чаще с первичным гиперпаратиреозом, GNAS — с резистентностью к паратгормону, а CASR — с нарушением чувствительности кальций-чувствительного рецептора без типичного аутоиммунного поражения надпочечников.
| Генетический дефект или синдром | Типичное нарушение | Ключевые клинические и лабораторные признаки |
|---|---|---|
| AIRE, АПС-1/APECED | Аутоиммунное поражение нескольких эндокринных органов | Кандидоз, гипопаратиреоз, первичная надпочечниковая недостаточность; возможны гипогонадизм, аутоиммунный тиреоидит, кератопатия |
| MEN1 | Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа | Опухоли околощитовидных желез, гипофиза и гастроэнтеропанкреатической системы; обычно развивается первичный гиперпаратиреоз с гиперкальциемией |
| GNAS | Псевдогипопаратиреоз и резистентность к ПТГ | Гипокальциемия, гиперфосфатемия, повышенный ПТГ; при остеодистрофии Олбрайта — низкий рост, брахидактилия, подкожные оссификаты |
| Активирующие варианты CASR | Аутосомно-доминантная гипокальциемия | Гипокальциемия, подавленный или несоответственно нормальный ПТГ, гиперкальциурия; возможны нефрокальциноз и судороги |
| Инактивирующие варианты CASR | Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия | Лёгкая гиперкальциемия, нормальный или слегка повышенный ПТГ, низкая экскреция кальция с мочой; надпочечниковая недостаточность нехарактерна |
| Подтверждение АПС-1 | Генетическая и иммунологическая верификация | Патогенный вариант в обеих аллелях AIRE; диагностически значимы два основных компонента синдрома либо один компонент в сочетании с подтверждённой мутацией |
Таким образом, именно дефект AIRE объединяет гипопаратиреоз и первичную надпочечниковую недостаточность в рамках единого аутоиммунного синдрома. При подозрении на АПС-1 необходимы последовательная оценка функций околощитовидных желез и коры надпочечников, определение специфических аутоантител и генетическое консультирование. Заместительную терапию проводят отдельно для каждого выявленного дефицита, причём при надпочечниковой недостаточности сначала обеспечивают адекватное введение глюкокортикоидов, поскольку коррекция гипокальциемии без лечения дефицита кортизола может быть недостаточной.