2) аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 типа
3) синдрома множественный эндокринных неоплазий 1 типа
4) синдрома множественный эндокринных неоплазий 2А типа
Патогенные биаллельные мутации в гене AIRE вызывают аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (АПС-1), также называемый APECED-синдромом. Ген AIRE кодирует регулятор аутоиммунного регулятора, экспрессируемый преимущественно медуллярными эпителиальными клетками тимуса. При его дефекте нарушается представление тканеспецифических антигенов, отрицательная селекция аутореактивных Т-лимфоцитов и формирование иммунологической толерантности, что приводит к множественным органоспецифическим аутоиммунным поражениям.
Классическая клиническая триада АПС-1 включает хронический кожно-слизистый кандидоз, гипопаратиреоз и первичную надпочечниковую недостаточность вследствие аутоиммунного адреналита. Заболевание обычно манифестирует в детском или подростковом возрасте; также возможны аутоиммунный тиреоидит, гипогонадизм, алопеция, витилиго, аутоиммунный гепатит и поражение глаз. Клинический диагноз обычно предполагают при сочетании двух из трех основных компонентов, а выявление патогенных вариантов AIRE в обеих аллелях подтверждает молекулярно-генетическую природу синдрома.
| Синдром | Генетическая основа | Ведущие проявления | Диагностический ориентир |
|---|---|---|---|
| АПС-1 (APECED) | AIRE, аутосомно-рецессивное наследование | Кандидоз, гипопаратиреоз, первичная надпочечниковая недостаточность; возможны другие аутоиммунные и эктодермальные поражения | Раннее начало, сочетание основных компонентов, антитела к интерферонам и органоспецифическим антигенам, подтверждение вариантов AIRE |
| АПС-2 | Полигенное заболевание; значимы аллели HLA и другие гены иммунного ответа | Первичная надпочечниковая недостаточность в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом и/или сахарным диабетом 1 типа | Обычно дебют у взрослых; отсутствует характерная триада АПС-1, мутации AIRE не являются причиной |
| МЭН-1 | MEN1, дефект белка менина; чаще аутосомно-доминантное наследование | Опухоли околощитовидных желез, гипофиза и гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли | Синдром опухолевой предрасположенности, а не системное органоспецифическое аутоиммунное заболевание |
| МЭН-2А | RET, активирующие герминальные варианты; аутосомно-доминантное наследование | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, гиперпаратиреоз | Выявление варианта RET, повышение кальцитонина; необходимы ранняя тиреоидэктомия и скрининг феохромоцитомы |
| Ключевое различие | АПС-1 обусловлен дефектом центральной иммунологической толерантности | АПС-2 связан с полигенной аутоиммунностью, а МЭН — с наследственными эндокринными опухолями | Сочетание кандидоза, гипопаратиреоза и надпочечниковой недостаточности у ребенка указывает прежде всего на АПС-1 |
При подозрении на АПС-1 требуется длительное наблюдение с регулярной оценкой функции надпочечников, околощитовидных желез, щитовидной железы и половых желез. Лечение направлено на заместительную гормональную терапию и коррекцию отдельных аутоиммунных осложнений; кандидоз требует противогрибковой терапии. Важно выявлять надпочечниковую недостаточность до назначения левотироксина, поскольку усиление метаболизма кортизола может спровоцировать аддисонический криз. Родственникам пациента показаны медико-генетическое консультирование и, при наличии семейного риска, молекулярно-генетическое обследование.