2) лютеинизирующего
3) фолликулостимулирующего
4) соматотропного
Снижение продукции кортизола при врожденном дефекте ферментов стероидогенеза ослабляет отрицательную обратную связь в системе гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников . В ответ гипоталамус повышает секрецию кортиколиберина, а кортикотрофы аденогипофиза — адренокортикотропного гормона (АКТГ). АКТГ стимулирует рецепторы MC2R клеток коры надпочечников, усиливает транспорт холестерина в митохондрии и поддерживает синтез стероидов; его хроническое повышение вызывает гиперплазию надпочечников.
При врожденной гиперплазии коры надпочечников блок определенного ферментативного этапа приводит к дефициту кортизола и накоплению предшественников стероидов. Их метаболический поток может переключаться на альтернативные пути, например на синтез андрогенов при дефиците 21-гидроксилазы. Поэтому клиническая картина определяется не только недостаточностью кортизола, но и избытком или дефицитом минералокортикоидов и половых стероидов: возможны сольтеряющий криз, артериальная гипертензия, гиперандрогения или нарушения полового развития.
Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны регулируют преимущественно гонадную функцию, а соматотропный гормон — рост и метаболические процессы; их секреция не является непосредственным ответом на снижение кортизола. Таким образом, именно усиление синтеза АКТГ является ожидаемым патофизиологическим механизмом при врожденных нарушениях стероидогенеза.
| Ферментативный дефект | Кортизол и АКТГ | Основные накапливающиеся продукты | Типичные клинические и диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Недостаточность 21-гидроксилазы, CYP21A2 | Кортизол снижен, АКТГ повышен | 17-гидроксипрогестерон, андрогены; при тяжелой форме снижены альдостерон и кортизон | Вирилизация, сольтеряющий криз, гиперкалиемия; повышенный 17-гидроксипрогестерон — основной маркер скрининга |
| Недостаточность 11β-гидроксилазы, CYP11B1 | Кортизол снижен, АКТГ повышен | 11-дезоксикортизол и дезоксикортикостерон (ДОК), андрогены | Артериальная гипертензия, гипокалиемия, низкая активность ренина, вирилизация |
| Недостаточность 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы, CYP17A1 | Кортизол снижен, АКТГ повышен | ДОК и кортикостерон; снижены андрогены и половые стероиды | Артериальная гипертензия, гипокалиемия, задержка или отсутствие полового развития, недостаточная вирилизация у 46,XY |
| Недостаточность 3β-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа, HSD3B2 | Кортизол снижен, АКТГ повышен | Δ5-стероиды, включая дегидроэпиандростерон; снижены минералокортикоиды и андрогены | Сольтеряние, гипотензия, нарушения формирования наружных половых органов; характерен патологический профиль Δ5-стероидов |
| Липоидная гиперплазия надпочечников, дефект StAR | Синтез большинства стероидов резко снижен, АКТГ значительно повышен | Недостаток кортизола, альдостерона и половых стероидов | Раннее сольтеряние, гиперпигментация, у 46,XY — женский фенотип из-за дефицита тестостерона; подтверждение генетическим исследованием |
| Общий патофизиологический принцип | Низкий кортизол устраняет отрицательную обратную связь и повышает АКТГ | Продукты зависят от уровня ферментативной блокады | Степень повышения АКТГ коррелирует с выраженностью дефекта и способствует гиперплазии коры надпочечников |
Диагностика включает определение утренних концентраций кортизола и АКТГ, 17-гидроксипрогестерона, электролитов, активности ренина и расширенного профиля стероидов. При подозрении на дефицит 21-гидроксилазы оценивают ген CYP21A2, а при других вариантах — соответствующие гены стероидогенных ферментов. Основой лечения является заместительная терапия глюкокортикоидами, которая восполняет дефицит кортизола и подавляет избыточную стимуляцию АКТГ. При сольтеряющих формах дополнительно назначают минералокортикоид и обеспечивают достаточное поступление соли, а в стрессовых ситуациях увеличивают дозу глюкокортикоида.