2) CYP21
3) ABCC8
4) MEN1 (+)
Ген MEN1 кодирует белок менин — опухолевый супрессор, участвующий в контроле пролиферации и транскрипции. Патогенные герминальные варианты MEN1 вызывают синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН1), для которого характерно сочетание опухолей околощитовидных желез, гипофиза и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Инсулинома относится к функциональным панкреатическим нейроэндокринным опухолям и может быть первым проявлением МЭН1, особенно при возникновении в детском или молодом возрасте, множественном поражении железы или наличии соответствующего семейного анамнеза.
Молекулярно-генетическое исследование обычно выполняют для выявления герминального варианта MEN1 методом секвенирования с анализом крупных делеций и дупликаций. Подтверждение патогенного варианта имеет значение не только для уточнения этиологии инсулиномы, но и для обследования ребенка на другие компоненты синдрома, выбора объема наблюдения и каскадного тестирования родственников. Диагностическими проявлениями инсулиномы являются эндогенная гиперинсулинемическая гипогликемия с симптомами нейрогликопении или адренергической активации; при гипогликемии выявляются неадекватно сохраняющиеся уровни инсулина, С-пептида и проинсулина, а также подавление кетогенеза.
| Ген или состояние | Типичная клиническая связь | Отличительный диагностический признак | Связь с инсулиномой у ребенка |
|---|---|---|---|
| MEN1 | МЭН1: опухоли околощитовидных желез, гипофиза и панкреатические нейроэндокринные опухоли | Раннее начало, множественные эндокринные опухоли, семейный анамнез; возможна гиперпаратиреоидная гиперкальциемия | Основной ген для герминального исследования при детской инсулиноме |
| ABCC8 | Врожденный гиперинсулинизм вследствие нарушения работы АТФ-зависимого калиевого канала β-клеток | Гипогликемия с неадекватной секрецией инсулина обычно с периода новорожденности или раннего младенчества | Рассматривается при персистирующей гиперинсулинемической гипогликемии, а не как типичный ген синдромальной инсулиномы |
| GCK | МODY 2, обусловленный снижением чувствительности глюкозного сенсора β-клетки | Стабильная легкая гипергликемия натощак, обычно без выраженной гипогликемии | Не объясняет эндогенную гиперинсулинемическую гипогликемию при инсулиноме |
| CYP21A2 | Врожденная дисфункция коры надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы | Повышение 17-гидроксипрогестерона, вирилизация, потеря соли или гиперандрогения | Не связан с образованием инсулиномы |
| Биохимическая верификация инсулиномы | Эндогенная гиперинсулинемическая гипогликемия | Во время гипогликемии: инсулин, С-пептид и проинсулин не подавлены; β-гидроксибутират снижен | Подтверждает функциональную активность опухоли, но не определяет наследственный синдром |
| Клинические критерии МЭН1 | Синдромная диагностика эндокринной неоплазии | Две из трех основных опухолей либо одна характерная опухоль при наличии близкого родственника с МЭН1; генетическое подтверждение уточняет диагноз | Инсулинома может быть первым компонентом синдрома и требует целенаправленного поиска других проявлений |
При обнаружении патогенного варианта MEN1 ребенку необходимо длительное мультидисциплинарное наблюдение с контролем кальция, паратгормона, пролактина, гастрина и визуализацией органов-мишеней по возрастным рекомендациям. Родственникам первой линии показано генетическое консультирование и адресное тестирование на выявленный вариант. При отрицательном результате исследования MEN1, но сохраняющемся подозрении на наследственную форму, может потребоваться расширенная панель генов панкреатических нейроэндокринных опухолей и гиперинсулинизма.