2) родителям пациента
3) родным братьям и сестрам пациента
4) лицам мужского пола по отцовской линии
Х-сцепленная адренолейкодистрофия обусловлена патогенными вариантами гена ABCD1, расположенного в локусе Xq28. Дефект белка ALDP нарушает транспорт жирных кислот в пероксисомы и приводит к накоплению жирных кислот с очень длинной цепью, прежде всего в белом веществе головного мозга, коре надпочечников и яичках. У лиц мужского пола имеется единственная X-хромосома, поэтому патогенный вариант проявляется у них чаще и тяжелее.
Мальчик получает X-хромосому от матери, а Y-хромосому — от отца. Поэтому при выявлении больного в семье наибольшую вероятность носительства или заболевания имеют мужчины по материнской линии: братья матери, ее сыновья, двоюродные братья и другие родственники, происходящие через женщин-носительниц. У женщины-носительницы вероятность передать патологический вариант составляет 50% при каждой беременности: сын может быть болен, дочь — носительницей. Передача от больного отца к сыну невозможна, поскольку сын получает от него Y-хромосому.
Основным методом подтверждения является молекулярно-генетическое исследование ABCD1 с поиском семейного патогенного варианта. У мальчиков дополнительное значение имеет определение жирных кислот с очень длинной цепью в плазме, однако у женщин-носительниц этот показатель может оставаться нормальным, поэтому отрицательный биохимический результат не исключает носительство. Родители и сибсы также могут обследоваться в рамках каскадного тестирования, но ключевая группа для активного поиска скрытых больных при Х-сцепленном наследовании — мужчины по материнской линии.
| Группа родственников | Генетический риск | Тактика обследования |
|---|---|---|
| Мужчины по материнской линии | Высокий риск заболевания при наличии у матери патогенного варианта ABCD1 | Приоритетное молекулярно-генетическое тестирование, при необходимости — определение жирных кислот с очень длинной цепью |
| Мать больного мальчика | Чаще является гетерозиготной носительницей; возможен редкий вариант de novo | Исследование семейного варианта ABCD1 и генетическое консультирование |
| Родные братья больного | Риск зависит от статуса матери; для каждого сына носительницы составляет 50% | Не откладывать тестирование даже при отсутствии неврологических и эндокринных симптомов |
| Родные сестры больного | При носительстве матери вероятность унаследовать вариант составляет 50% | Молекулярное тестирование; нормальный уровень жирных кислот не исключает носительство |
| Отец больного | Не передает X-сцепленный вариант сыну; заболевание у отца возможно только при самостоятельном наследовании или иной причине | Рутинное обследование не является приоритетным для объяснения заболевания сына |
| Дочери больного мужчины | Получают его X-хромосому и обычно являются носительницами семейного варианта | Генетическое консультирование и тестирование во взрослом возрасте или ранее по клиническим показаниям |
| Сыновья больного мужчины | Получают от него Y-хромосому и не наследуют его вариант ABCD1 | Специальное обследование по отцовской линии из-за этого варианта не требуется |
Выявление семейного варианта позволяет обследовать родственников до появления клинических проявлений. У мальчиков с подтвержденной адренолейкодистрофией необходимы регулярная оценка функции надпочечников и неврологическое наблюдение, включая мониторинг головного мозга по показаниям. Раннее выявление церебральной формы важно для своевременного рассмотрения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или доступной генной терапии на доклинической либо ранней стадии. Всем членам семьи показано медико-генетическое консультирование с построением родословной и определением дальнейшей тактики обследования.