2) с и без солидными опухолями поджелудочной железы
3) с ангиомами и без ангиом сетчатки
4) с и без феохромоцитомы (+)
Классическое клиническое разделение синдрома фон Хиппеля—Линдау (VHL-синдрома) основано на наличии или отсутствии феохромоцитомы. Фенотип 1 характеризуется отсутствием феохромоцитомы, тогда как для фенотипа 2 ее развитие является ведущим проявлением. Феохромоцитома может быть двусторонней, множественной и манифестировать в детском или подростковом возрасте артериальной гипертензией, приступами сердцебиения, потливости, головной боли и повышением концентрации метанефринов.
Молекулярной основой заболевания являются патогенные варианты гена VHL на коротком плече 3-й хромосомы, кодирующего белок-супрессор опухолевого роста. Нарушение деградации HIF-факторов транскрипции приводит к избыточной экспрессии генов ангиогенеза и пролиферации клеток. В зависимости от типа варианта VHL меняется риск отдельных опухолей: при фенотипе 1 чаще выявляются гемангиобластомы центральной нервной системы и сетчатки, почечно-клеточный рак и опухоли поджелудочной железы, а при фенотипе 2 дополнительно возникает феохромоцитома.
Фенотип 2 подразделяют на варианты 2A, 2B и 2C с учетом риска других опухолей. Такое разделение имеет практическое значение для генетического консультирования, определения объема и сроков скрининга, особенно у детей из семей с VHL-синдромом.
| Фенотип | Феохромоцитома | Основные опухолевые проявления | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Тип 1 | Обычно отсутствует | Гемангиобластомы сетчатки и ЦНС, почечно-клеточный рак, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы | Требуется регулярный контроль глазного дна, головного и спинного мозга, почек и поджелудочной железы |
| Тип 2A | Присутствует | Феохромоцитома и гемангиобластомы; риск почечно-клеточного рака относительно низкий | Приоритетны измерение метанефринов и визуализация надпочечников |
| Тип 2B | Присутствует | Феохромоцитома, гемангиобластомы, высокий риск почечно-клеточного рака и опухолей поджелудочной железы | Необходим наиболее интенсивный мультиорганный онкологический мониторинг |
| Тип 2C | Практически единственное основное проявление | Феохромоцитома без типичных гемангиобластом и почечно-клеточного рака | Скрининг ориентирован прежде всего на раннее выявление феохромоцитомы |
| Диагностический подход | Плазменные свободные или мочевые фракционированные метанефрины | МРТ, КТ или иные методы визуализации по показаниям; офтальмологическое обследование | Выбор обследований определяется фенотипом, возрастом и семейным анамнезом |
Таким образом, наличие феохромоцитомы является ключевым признаком, отделяющим фенотип 2 от фенотипа 1. У детей с подтвержденным патогенным вариантом VHL обследование на феохромоцитому проводят даже при отсутствии симптомов. Перед хирургическим вмешательством по поводу другой опухоли феохромоцитому необходимо исключить, поскольку нераспознанная гормонально активная опухоль создает высокий риск тяжелого гипертонического криза. Генетическое подтверждение диагноза позволяет организовать пожизненное наблюдение пациента и обследование родственников.