2) периферическая полинейропатия
3) фиброз легких
4) веноокклюзионная болезнь печени (+)
Веноокклюзионная болезнь печени, современное название — синдром синусоидальной обструкции (СОС, SOS), является наиболее опасным специфическим осложнением дактиномицина. Заболевание способно быстро прогрессировать от умеренной задержки жидкости до портальной гипертензии, печеночной недостаточности и полиорганной дисфункции. В официальной инструкции описаны тяжелые и летальные случаи; повышенный риск отмечается у детей младше 4 лет и при сочетании препарата с лучевой терапией.
Дактиномицин интеркалирует в ДНК и подавляет синтез РНК. Предполагается, что токсическое повреждение эндотелия печеночных синусоидов и мелких терминальных венул вызывает отек, отслоение эндотелиальных клеток и накопление клеточного детрита в просвете сосудов. Нарушение синусоидального кровотока приводит к внутрипеченочному венозному застою и портальной гипертензии, клинически проявляющимся болезненной гепатомегалией, быстрым увеличением массы тела, асцитом и гипербилирубинемией.
У детей желтуха может появляться поздно или отсутствовать, поэтому нормальная концентрация билирубина не исключает ранний СОС. Важными признаками служат нарастающая или рефрактерная к трансфузиям тромбоцитопения, увеличение печени, задержка жидкости, повышение активности аминотрансфераз и ультразвуковые признаки венозного застоя. УЗИ с допплерографией может выявлять асцит, отек стенки желчного пузыря, периportalьный отек, сужение печеночных вен и изменение параметров портального кровотока.
| Состояние | Характерные признаки | Ключевое отличие |
|---|---|---|
| Синдром синусоидальной обструкции | Быстрое увеличение массы тела, болезненная гепатомегалия, асцит, тромбоцитопения, повышение билирубина и аминотрансфераз | Сочетание задержки жидкости с признаками внутрипеченочной портальной гипертензии после введения дактиномицина |
| Изолированная миелосупрессия | Нейтропения, анемия и тромбоцитопения без выраженной гепатомегалии | Отсутствуют асцит, быстрое увеличение массы тела и допплерографические признаки нарушения печеночного кровотока |
| Острый лекарственный или вирусный гепатит | Преимущественное повышение АЛТ и АСТ, возможны желтуха, тошнота и слабость | Обычно нет ранней выраженной задержки жидкости и рефрактерной тромбоцитопении; учитываются маркеры инфекций и другие гепатотоксичные препараты |
| Синдром Бадда–Киари | Боль в животе, гепатомегалия, асцит, портальная гипертензия | При визуализации выявляется тромбоз или обструкция крупных печеночных вен либо нижней полой вены |
| Сепсис и ДВС-синдром | Лихорадка, гемодинамическая нестабильность, кровоточивость, удлинение коагуляционных тестов, повышение D-димера | Доминируют инфекционно-воспалительные проявления и системная коагулопатия, а не локальная синусоидальная обструкция |
| Правожелудочковая сердечная недостаточность | Гепатомегалия, периферические отеки, асцит, набухание шейных вен | Эхокардиография выявляет дисфункцию правых отделов сердца или повышение давления в легочной артерии |
| Опухолевая инфильтрация печени | Увеличение печени, изменения печеночных проб, очаговые или диффузные изменения паренхимы | Обычно развивается менее остро; при визуализации определяются опухолевые очаги без типичной картины синусоидального застоя |
При подозрении на СОС очередное введение дактиномицина откладывают, а дальнейшее решение об уменьшении дозы, возобновлении или полной отмене препарата принимают с учетом тяжести осложнения. Необходимы частый контроль массы тела, диуреза, размеров печени, гемограммы, билирубина, аминотрансфераз, коагулограммы и функции почек. Лечение включает ограничение избыточной инфузионной нагрузки, коррекцию электролитных и гемостатических нарушений и поддержку функций органов. Появление дыхательной недостаточности, почечной дисфункции, энцефалопатии или прогрессирующей коагулопатии свидетельствует о тяжелом течении и требует интенсивной терапии.