2) FOXO1
3) EWSR2
4) EWSR1 (+)
Для саркомы Юинга наиболее характерна перестройка EWSR1 с образованием химерного гена, чаще всего EWSR1::FLI1 вследствие транслокации t(11;22)(q24;q12). Такая перестройка выявляется примерно у 85% больных; значительно реже формируются слияния EWSR1 с другими генами семейства ETS, прежде всего ERG. Химерный белок действует как аномальный транскрипционный фактор, изменяет экспрессию генов, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток, и является ключевым молекулярным событием опухолевого процесса.
Верификация перестройки имеет принципиальное значение при исследовании малых круглых клеточных опухолей, особенно в детском и подростковом возрасте. В биоптате обычно выявляют мономорфные мелкие круглые клетки с высокой ядерно-цитоплазматической пропорцией; иммуногистохимически характерна диффузная мембранная экспрессия CD99 и часто ядерная экспрессия NKX2.2. Перестройку EWSR1 можно обнаружить методом FISH или подтвердить точнее с помощью RT-PCR либо NGS с определением партнёра слияния, поскольку сам факт реаранжировки EWSR1 не является абсолютно специфичным для саркомы Юинга.
Остальные указанные генные изменения типичны преимущественно для других опухолей. Перестройка SS18 (ранее SYT) характерна для синовиальной саркомы, слияние FOXO1 с PAX3 или PAX7 — для альвеолярной рабдомиосаркомы, тогда как EWSR2 не является классическим генетическим маркером саркомы Юинга. Поэтому наиболее обоснованным ответом является EWSR1.
| Опухоль или состояние | Типичная молекулярная перестройка | Ключевые диагностические ориентиры |
|---|---|---|
| Саркома Юинга | EWSR1::FLI1, реже EWSR1::ERG и другие слияния с генами ETS | Малые круглые клетки, диффузный мембранный CD99, ядерный NKX2.2; подтверждение молекулярным исследованием |
| Синовиальная саркома | SS18::SSX1, SS18::SSX2 или SS18::SSX4 | Перестройка SS18, экспрессия TLE1; веретеноклеточный, эпителиальный или смешанный вариант |
| Альвеолярная рабдомиосаркома | PAX3::FOXO1 или PAX7::FOXO1 | Миогенная дифференцировка, экспрессия desmin, myogenin и MyoD1; чаще альвеолярный морфологический тип |
| CIC-rearranged саркома | Чаще CIC::DUX4 | Круглоклеточная саркома, нередко CD99 экспрессируется очагово или слабее; характерна экспрессия ETV4 |
| BCOR-ассоциированная круглоклеточная саркома | BCOR::CCNB3 или другие нарушения BCOR | Экспрессия BCOR и CCNB3; морфологически может имитировать саркому Юинга |
| Диагностическое значение FISH на EWSR1 | Выявляет разрыв локуса EWSR1 | Полезен как скрининговый метод, но не определяет партнёра и потому требует сопоставления с морфологией и, при необходимости, RNA-based NGS |
Саркома Юинга чаще возникает в костях таза и длинных трубчатых костях, но может иметь и первичную мягкотканную локализацию. Клинически типичны локальная боль, припухлость и иногда лихорадка, что может имитировать остеомиелит. Определение молекулярного подтипа необходимо не только для окончательной диагностики, но и для правильного включения пациента в протокол системной полихимиотерапии с последующим локальным контролем хирургическим и/или лучевым методом.