2) патология генома клетки (+)
3) вирусная инфекция
4) паразитарная инвазия
В основе злокачественной трансформации лежат устойчивые изменения генома клетки — соматические мутации, хромосомные перестройки, амплификации и делеции генов, а также эпигенетические нарушения. Они приводят к активации онкогенов, инактивации генов-супрессоров опухолевого роста и дефектам систем репарации ДНК. В результате клон опухолевых клеток приобретает автономную пролиферацию, устойчивость к апоптозу, способность поддерживать геномную нестабильность, индуцировать ангиогенез и инфильтрировать окружающие ткани.
Генетические нарушения могут возникать в течение жизни клетки или быть связаны с наследственной предрасположенностью. Для детской онкологии особенно значимы хромосомные транслокации и генные фузии, например ETV6::RUNX1 при остром лимфобластном лейкозе и EWSR1::FLI1 при саркоме Юинга, а также амплификация MYCN при нейробластоме. Выявление таких изменений методом цитогенетического, молекулярно-генетического или секвенционного исследования используется для подтверждения диагноза, определения прогноза и выбора таргетной терапии.
Нарушение клеточного метаболизма является важным свойством опухолевых клеток, но обычно формируется как часть общей программы опухолевой перестройки и не объясняет происхождение всех новообразований. Вирусные инфекции участвуют в канцерогенезе лишь при отдельных опухолях, а паразитарные инвазии имеют ограниченное значение и не являются обязательным условием злокачественной трансформации. Поэтому наиболее универсальным признаком патогенеза служит именно патология генома клетки.
| Вид геномного нарушения | Механизм опухолевого роста | Пример в детской онкологии | Метод выявления |
|---|---|---|---|
| Точечная мутация онкогена | Конститутивная активация сигнального пути пролиферации | Мутации KRAS, BRAF, NRAS | ПЦР, панели таргетного секвенирования |
| Инактивация гена-супрессора | Утрата контроля клеточного цикла и повреждение контрольных точек | Нарушения TP53, RB1, APC | Секвенирование, анализ делеции, иммуногистохимия белка |
| Хромосомная транслокация и генная фузия | Образование химерного белка или патологическая активация транскрипции | ETV6::RUNX1, BCR::ABL1, EWSR1::FLI1 | Кариотипирование, FISH, RT-PCR, RNA-секвенирование |
| Амплификация гена | Избыточная продукция белка, стимулирующего рост и выживание клеток | Амплификация MYCN при нейробластоме, ERBB2 при отдельных опухолях | FISH, сравнительная геномная гибридизация, NGS |
| Дефект репарации ДНК | Накопление вторичных мутаций и формирование геномной нестабильности | Наследственные синдромы с нарушением репарации, опухоли с микросателлитной нестабильностью | Исследование генов репарации, MSI-тестирование, оценка мутационной нагрузки |
| Эпигенетическая дерегуляция | Аберрантное включение или выключение генов без изменения последовательности ДНК | Нарушения метилирования и ремоделирования хроматина при лейкозах и опухолях ЦНС | Метилирование ДНК, иммунопрофилирование, молекулярное профилирование |
Совокупность генетических и эпигенетических изменений формирует молекулярный профиль опухоли и определяет её биологическое поведение. Один и тот же гистологический тип может включать генетически различные варианты, поэтому современная классификация всё чаще опирается на интеграцию морфологии, иммунного фенотипа и молекулярных данных. При подозрении на наследственный опухолевый синдром необходимы генетическое консультирование и исследование герминальных вариантов. Молекулярная характеристика также позволяет прогнозировать чувствительность к лечению и контролировать минимальную остаточную болезнь.