2) 15
3) 99 (+)
4) 35
При синдроме множественной эндокринной неоплазии типа 2А медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) имеет практически полную пожизненную пенетрантность — около 99%. Это означает, что заболевание развивается почти у каждого носителя патогенного герминального варианта гена RET, хотя возраст манифестации и скорость прогрессирования могут существенно различаться. Поэтому в учебной и клинической литературе риск МРЩЖ при MEN 2A рассматривается как близкий к 100%, а вариант 99% является правильным.
Синдром MEN 2A наследуется по аутосомно-доминантному типу и обусловлен активирующей мутацией протонкогена RET, кодирующего рецептор тирозинкиназы. Постоянная активация сигнальных путей приводит сначала к гиперплазии парафолликулярных С-клеток, затем к формированию очагов медуллярной неоплазии и инвазивной карциномы. Опухолевые С-клетки секретируют кальцитонин, поэтому его повышение, особенно в сочетании с выявлением патогенного варианта RET, имеет важное диагностическое значение.
MEN 2A характеризуется сочетанием МРЩЖ с феохромоцитомой и, у части пациентов, первичным гиперпаратиреозом. Высокая пенетрантность МРЩЖ обосновывает обследование родственников первой линии методом молекулярно-генетического анализа и профилактическую тиреоидэктомию у носителей мутации в сроки, определяемые конкретным кодоном RET, уровнем кальцитонина и данными ультразвукового исследования. Отсутствие симптомов не исключает раннюю стадию заболевания, поскольку начальная опухоль часто выявляется только лабораторно или морфологически.
| Признак | MEN 2A | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Генетическая основа | Активирующий герминальный вариант RET, аутосомно-доминантное наследование | Каждый ребенок носителя имеет риск унаследовать вариант около 50%; требуется каскадное обследование семьи |
| Медуллярный рак щитовидной железы | Пожизненная пенетрантность около 99% | Практически обязательное направление профилактического наблюдения и раннего хирургического лечения |
| Предшествующие изменения | Гиперплазия С-клеток и микрокарцинома | Объясняют возможность выявления болезни до появления узла, симптомов и метастазов |
| Биохимический маркер | Кальцитонин; дополнительно оценивают уровень и динамику раково-эмбрионального антигена | Повышенный базальный или стимулированный кальцитонин требует исключения МРЩЖ; интерпретация проводится с учетом пола, возраста и функции почек |
| Другие компоненты синдрома | Феохромоцитома и первичный гиперпаратиреоз | До операции на щитовидной железе необходимо исключить феохромоцитому, поскольку нераспознанная опухоль повышает риск тяжелого гипертензивного криза |
| Отличие от MEN 2B | Обычно отсутствует гиперпаратиреоз; чаще выявляется мутация p.Met918Thr в RET | MEN 2B отличается более ранним и агрессивным МРЩЖ, феохромоцитомой, слизистыми невромами и марфаноидным фенотипом |
| Профилактическая тактика | Тотальная тиреоидэктомия у носителей патогенного варианта с учетом генотипа и кальцитонина | Цель — удалить С-клеточную неоплазию до развития клинически значимого и метастатического МРЩЖ |
Пенетрантность отражает вероятность развития заболевания у носителя мутации и не является показателем его агрессивности или распространенности. Прогноз определяется конкретным вариантом RET, возрастом диагностики, уровнем кальцитонина, наличием поражения лимфатических узлов и отдаленных метастазов. После тиреоидэктомии необходим пожизненный контроль кальцитонина и раково-эмбрионального антигена, а также наблюдение на предмет других компонентов MEN 2A.