2) инактивирующая мутация в протоонкогене
3) активирующая мутация в протоонкогене
4) инактивирующая мутация в гене супрессоре опухоли (+)
Синдром множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН-1) обусловлен герминальной гетерозиготной инактивирующей мутацией гена MEN1, расположенного на длинном плече 11-й хромосомы. Этот ген кодирует белок менин — опухолевый супрессор, участвующий в регуляции транскрипции, клеточного цикла, репарации ДНК и поддержании геномной стабильности. Наследование обычно аутосомно-доминантное с высокой пенетрантностью.
Развитие опухолей при МЭН-1 соответствует модели двух ударов : после наследственной инактивации одной аллели MEN1 в клетке возникает соматическая потеря или повреждение второй аллели. Билатеральная утрата функционального менина снимает контроль пролиферации и способствует формированию гиперплазии и нейроэндокринных опухолей. Наиболее характерно сочетание поражения околощитовидных желез, гипофиза и гастроэнтеропанкреатической нейроэндокринной системы.
Инактивирующие мутации опухолевых супрессоров принципиально отличаются от активирующих мутаций протоонкогенов: в первом случае утрачивается тормозящий контроль клеточного роста, а во втором патологически активируется стимулирующий сигнал пролиферации. Для МЭН-1 типичны первичный гиперпаратиреоз, гиперпролактинемия или другие гормонально активные аденомы гипофиза, а также гастриномы, инсулиномы и другие панкреатические нейроэндокринные опухоли.
| Синдром или признак | Генетическая основа | Тип мутации | Характерные эндокринные проявления |
|---|---|---|---|
| МЭН-1 | MEN1, кодирующий менин | Инактивирующая герминальная мутация; для опухолевого роста требуется соматическая инактивация второй аллели | Гиперпаратиреоз, опухоли гипофиза, гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли |
| Диагностический критерий МЭН-1 | Клинический или молекулярно-генетический диагноз | Два и более основных МЭН-1-ассоциированных заболевания либо одно из них у носителя патогенного варианта MEN1 | Также учитывается наличие характерной опухоли у пациента с родственником первой степени родства, имеющим подтвержденный МЭН-1 |
| МЭН-2A | RET | Активирующая мутация протоонкогена | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, первичный гиперпаратиреоз |
| МЭН-2B | RET | Активирующая мутация протоонкогена, чаще в кодоне 918 | Агрессивный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, слизистые невромы, марфаноидный фенотип; гиперпаратиреоз обычно отсутствует |
| МЭН-4 | CDKN1B, кодирующий ингибитор циклинзависимых киназ p27 | Инактивирующая мутация; редкий МЭН-1-подобный синдром | Возможны опухоли околощитовидных желез, гипофиза и гастроэнтеропанкреатической зоны |
| Спорадическая эндокринная опухоль | Соматические генетические изменения в опухолевых клетках | Не обязательно связана с наследуемой мутацией; механизм зависит от конкретной опухоли | Обычно отсутствует характерное сочетание множественных эндокринных поражений и семейный анамнез |
Генетическое исследование MEN1 показано пациентам с клиническими признаками МЭН-1 и родственникам первой степени родства выявленного носителя. При подтверждении патогенного варианта необходимо пожизненное мультидисциплинарное наблюдение с контролем кальция и паратгормона, пролактина и других гормонов гипофиза, а также скрининг гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей. Тактика лечения определяется гормональной активностью, размером и распространенностью конкретной опухоли; профилактическая тиреоидэктомия, характерная для МЭН-2 при мутациях RET, для МЭН-1 не является стандартом.