2) VHL
3) RET
4) MAX
Ген SDHB кодирует субъединицу B сукцинатдегидрогеназы — фермента комплекса II дыхательной цепи митохондрий, одновременно участвующего в цикле трикарбоновых кислот. Патогенная герминальная мутация нарушает окисление сукцината, вследствие чего он накапливается и ингибирует пролилгидроксилазы. Это стабилизирует HIF-факторы, формируя состояние псевдогипоксии с активацией ангиогенеза, пролиферации и неоангиогенеза опухолевых клеток.
Мутации SDHB наследуются преимущественно аутосомно-доминантно и относятся к синдрому параганглиом типа 4. Для них характерны внепочечниковые симпатические параганглиомы, часто с норадренергическим профилем секреции, а также повышенный риск метастатического течения. Клинически возможны приступы или стойкое повышение артериального давления, головная боль, сердцебиение и потливость; лабораторное подтверждение основывается на выявлении повышенных концентраций свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов мочи.
В совокупности наследственных форм феохромоцитом и параганглиом SDHB рассматривается как одна из наиболее частых, а в ряде клинических когорт — как наиболее распространённая отдельная генетическая причина. Выявление такой мутации определяет необходимость генетического консультирования, обследования родственников и длительного, пожизненного наблюдения из-за риска рецидива и метастазирования.
| Ген или группа генов | Основная ассоциация | Типичная локализация и особенности | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| SDHB | Наследственные параганглиомы типа 4 | Преимущественно симпатические внепочечниковые параганглиомы; часто норадренергический профиль | Высокий риск метастазирования; одна из наиболее частых генетических причин PPGL |
| VHL | Болезнь фон Гиппеля—Линдау | Чаще двусторонние или множественные надпочечниковые феохромоцитомы | Нередко доброкачественное течение; возможны поражения сетчатки, ЦНС, почек и поджелудочной железы |
| RET | Множественная эндокринная неоплазия типа 2 | Феохромоцитома обычно надпочечниковая, нередко двусторонняя | Сочетается с медуллярным раком щитовидной железы и гиперпаратиреозом; требуется оценка носительства патогенного варианта RET |
| MAX | Редкий наследственный вариант PPGL | Преимущественно надпочечниковые феохромоцитомы, возможна двусторонность | Встречается значительно реже SDHB, VHL и RET; имеет особенности наследования и генетического консультирования |
| SDHD, SDHC, SDHA | Другие синдромы, связанные с дефицитом сукцинатдегидрогеназы | Часто головные и шейные параганглиомы; функциональная активность зависит от локализации | Для SDHD характерен материнский импринтинг; риск и фенотип различаются между генами |
| Иммуногистохимический признак | Опухоль SDHx-ассоциированного типа | Утрата окрашивания на белок SDHB в опухолевых клетках при сохранном внутреннем контроле | Результат поддерживает наличие мутации комплекса SDH, но требует подтверждения молекулярно-генетическим исследованием |
Генетическое тестирование показано большинству пациентов с феохромоцитомой или параганглиомой, особенно при молодом возрасте, множественных опухолях, семейном анамнезе или метастатическом течении. При подозрении на мутацию SDHB после биохимического подтверждения выполняют визуализацию первичной опухоли и поиск отдалённых очагов. Отрицательный результат стандартного анализа не исключает наследственную природу заболевания, поскольку возможны крупные делеции, мозаицизм или варианты в других генах. Тактика наблюдения должна включать регулярный контроль метанефринов и периодические исследования с учётом высокого риска позднего рецидива.