2) p-53
3) k-ras
4) BRAF
В спорадическом колоректальном раке ведущим ранним генетическим событием классического аденомо-карциномного пути является инактивация гена APC (adenomatous polyposis coli). Этот ген кодирует белок комплекса, обеспечивающего деградацию β-катенина. При утрате функции APC β-катенин накапливается в цитоплазме и перемещается в ядро, где активирует транскрипцию генов, стимулирующих пролиферацию эпителия крипт кишечника. Результатом становится формирование аденоматозного полипа — морфологического предшественника значительной части обычных аденокарцином толстой кишки.
Мутация APC обычно имеет соматический характер, то есть возникает в клетках слизистой оболочки в течение жизни пациента; наличие герминальной мутации характерно прежде всего для семейного аденоматозного полипоза. В дальнейшем клон опухоли последовательно приобретает дополнительные нарушения: активирующую мутацию KRAS, способствующую росту и выживанию клеток, а затем инактивацию TP53, связанную с прогрессией аденомы в инвазивную карциному и нарушением контроля повреждения ДНК.
Мутация BRAF типична преимущественно для альтернативного зубчатого пути канцерогенеза, часто сочетается с фенотипом метилирования CpG-островков и микросателлитной нестабильностью, поэтому не считается ведущим событием классического спорадического рака толстой кишки. Таким образом, выбор APC отражает ключевую роль нарушения Wnt/β-катенинового сигнального пути в инициации наиболее распространённого варианта опухолевого развития.
| Ген или путь | Типичное место в канцерогенезе | Основной молекулярный эффект | Морфологическое или клиническое значение |
|---|---|---|---|
| APC | Раннее событие классического аденомо-карциномного пути | Нарушение деградации β-катенина и активация Wnt-зависимой пролиферации | Инициация аденоматозного образования; наиболее характерная основа обычного спорадического колоректального рака |
| KRAS | Промежуточный этап прогрессии аденомы | Конститутивная активация сигнального каскада RAS–RAF–MEK–ERK | Усиление пролиферации и рост аденомы; мутация важна также для прогноза эффективности анти-EGFR-терапии |
| TP53 | Позднее событие | Утрата клеточного ответа на повреждение ДНК, апоптоз и остановку клеточного цикла | Переход к дисплазии высокой степени и инвазивной карциноме; обозначается как p53, но ген имеет название TP53 |
| BRAF | Чаще альтернативный зубчатый путь | Активация MAPK-сигналинга независимо от мутации KRAS | Ассоциирован с зубчатыми образованиями, CIMP и нередко MSI-высоким фенотипом |
| Микросателлитная нестабильность (MSI) | Путь нарушения репарации неспаренных оснований | Инактивация генов системы MMR, включая MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 | Определяется иммуногистохимически или методом MSI-тестирования; имеет прогностическое и предиктивное значение для иммунотерапии |
| Хромосомная нестабильность (CIN) | Наиболее типична для классического APC-зависимого пути | Анеуплоидия, структурные хромосомные перестройки и потеря участков генома | Сопровождает последовательное накопление мутаций и формирование аденома–карцинома |
Для скрининга и профилактики принципиально важно выявлять аденомы до их малигнизации, поскольку удаление аденоматозного полипа при колоноскопии прерывает последовательность опухолевого развития. Патоморфологическая оценка включает определение типа образования, степени дисплазии и признаков инвазии. Молекулярное исследование KRAS, NRAS, BRAF и MSI/MMR используется главным образом для прогноза и выбора системного лечения уже диагностированного колоректального рака. Потеря экспрессии APC не является самостоятельным рутинным критерием эндоскопической диагностики, но отражает фундаментальный механизм возникновения опухоли.