2) классический
3) матричный (+)
4) ускоренного старения
Матричный метод изучения стабильности (matrixing) предусматривает исследование в каждый установленный момент времени не всей совокупности образцов, а заранее определённой подгруппы из всех комбинаций факторов. К таким факторам относятся серия препарата, дозировка, тип и размер упаковки, условия хранения, временная точка и контролируемые показатели качества. В последующие моменты времени анализируются другие подгруппы, благодаря чему за весь период исследования охватываются все предусмотренные комбинации.
Основой метода является предположение, что выбранные образцы репрезентативны для соответствующей совокупности и имеют сопоставимые профили стабильности. Матричный дизайн позволяет снизить объём испытаний, расход образцов и аналитическую нагрузку, однако его применение должно быть обосновано научно и статистически. При выборе схемы учитывают результаты предварительных исследований, сходство состава и упаковки, число серий, чувствительность показателей качества и возможность выявления значимых изменений во времени.
| Подход | Принцип отбора образцов | Основное назначение | Ключевая особенность |
|---|---|---|---|
| Классический дизайн | Все образцы и все комбинации факторов исследуют в каждой временной точке | Полная характеристика стабильности | Максимальная полнота, но наиболее высокая трудоёмкость |
| Матричный метод | В каждой временной точке анализируют заранее выбранную подгруппу образцов | Оптимизация объёма исследований | Разные подгруппы последовательно покрывают всю матрицу факторов |
| Метод вариантов (bracketing) | Исследуют крайние уровни фактора, например наименьший и наибольший объём упаковки | Сокращение числа комбинаций за счёт оценки границ | Промежуточные варианты считают представленными крайними уровнями при наличии обоснования |
| Ускоренное старение | Образцы выдерживают при повышенных температуре и/или влажности | Получение ранней информации о возможных изменениях качества | Это режим хранения, а не схема выборочного отбора образцов |
| Факторы матрицы | Серии, дозировки, упаковочные системы, условия хранения и временные точки | Формирование репрезентативного плана | Факторы должны быть заранее определены в протоколе исследования |
| Контролируемые показатели | Содержание действующего вещества, продукты деградации, растворение, физические и микробиологические характеристики | Оценка сохранения качества препарата | Выбор показателей зависит от лекарственной формы и механизмов деградации |
Матричный метод не означает произвольное исключение образцов из исследования: схема отбора, временные точки и критерии представительности фиксируются в протоколе. При интерпретации результатов оценивают тенденции изменения показателей, соответствие спецификациям и наличие различий между сериями или вариантами упаковки. Если стабильность отдельных комбинаций факторов существенно различается, применение матричного дизайна может быть ограничено или потребовать расширения числа анализируемых образцов. Полученные данные используют для подтверждения срока годности и рекомендуемых условий хранения лекарственного препарата.