2) анальгина
3) ацетилсалициловой кислоты
4) ибупрофена
Парацетамол является дозозависимым прямым гепатотоксином и среди перечисленных препаратов наиболее часто вызывает тяжелое острое повреждение печени и острую печеночную недостаточность. В норме основная часть дозы метаболизируется путем глюкуронирования и сульфатирования, а небольшая доля превращается цитохромом CYP2E1 в реактивный метаболит N-ацетил-p-бензохинонимин (NAPQI). При передозировке основные пути метаболизма насыщаются, запасы глутатиона истощаются, и NAPQI связывается с белками гепатоцитов, вызывая преимущественно центролобулярный некроз печени.
Токсичность повышается при однократном приеме примерно 7,5–10 г у взрослого или около 150 мг/кг, однако опасная доза может быть ниже при голодании, хроническом употреблении алкоголя, заболеваниях печени и приеме индукторов микросомальных ферментов. Ранние проявления нередко неспецифичны: тошнота, рвота, слабость, бледность, боль в правом подреберье; через 24–72 часа резко повышаются активность АЛТ и АСТ, затем развиваются коагулопатия, гипогликемия, метаболический ацидоз и энцефалопатия.
Острая печеночная недостаточность диагностируется при сочетании острого поражения печени с МНО не менее 1,5 и печеночной энцефалопатией у пациента без ранее существовавшего цирроза; классически состояние развивается в течение 26 недель от начала заболевания. При однократной передозировке с известным временем приема используют номограмму Румака—Мэттью по концентрации парацетамола через 4 часа и более. Специфическое лечение — немедленное введение N-ацетилцистеина, который восстанавливает запасы глутатиона и эффективен даже при позднем обращении или уже сформировавшейся печеночной недостаточности.
| Препарат или критерий | Основной механизм повреждения | Типичные проявления и диагностические признаки | Принцип ведения |
|---|---|---|---|
| Парацетамол | Накопление NAPQI при истощении глутатиона; прямой дозозависимый центролобулярный некроз | Через 24–72 часа — выраженное повышение АЛТ/АСТ, затем МНО, гипогликемия, ацидоз, энцефалопатия | Н-ацетилцистеин как можно раньше; оценка концентрации по номограмме при однократном приеме |
| Ацетилсалициловая кислота | Салицилатная интоксикация с нарушением клеточного метаболизма и кислотно-основного равновесия | Шум в ушах, гипервентиляция, смешанный респираторный алкалоз и метаболический ацидоз, гипертермия; тяжелое поражение печени встречается значительно реже | Контроль кислотно-основного состояния и электролитов, щелочная терапия, при тяжелом отравлении — гемодиализ |
| Метамизол | Редкое идиосинкразическое лекарственное поражение печени, не связанное с предсказуемой дозой | Холестатический или смешанный вариант лекарственного поражения; возможны агранулоцитоз и лихорадка | Отмена препарата, исключение вирусного и аутоиммунного гепатита, поддерживающее лечение |
| Ибупрофен | Преимущественно редкая идиосинкразическая гепатотоксичность; при передозировке чаще страдают ЖКТ и почки | Тошнота, боль в эпигастрии, желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная недостаточность; фульминантное поражение печени крайне редко | Симптоматическая терапия, контроль функции почек, гемостаза и трансаминаз |
| Ранний период токсичности парацетамола | Системные проявления могут отсутствовать несмотря на продолжающееся повреждение гепатоцитов | Первые 0–24 часа: тошнота, рвота, потливость, бледность, недомогание; нормальные трансаминазы не исключают интоксикацию | Не ждать клинического ухудшения: определить уровень препарата, АЛТ/АСТ, МНО и начать антидотную терапию при показаниях |
| Критерии острой печеночной недостаточности | Массивная утрата синтетической и детоксикационной функции печени | Острое поражение печени + МНО ≥1,5 + энцефалопатия при отсутствии ранее существовавшего цирроза | Лечение в отделении интенсивной терапии, ранняя оценка показаний к трансплантации печени |
Особенно опасен не только однократный прием большой дозы, но и повторное превышение терапевтических доз в течение нескольких дней. При неизвестном времени приема, позднем обращении или хронической передозировке нормальная концентрация препарата не исключает риска, поэтому важны динамика АЛТ, АСТ, МНО, билирубина, креатинина и лактата. Другие перечисленные анальгетики также могут вызывать лекарственное поражение печени, но обычно оно имеет редкий идиосинкразический характер и значительно реже приводит к фульминантной недостаточности. Раннее назначение N-ацетилцистеина является ключевым фактором снижения летальности.