2) BCR-ABL (+)
3) PML-RARa
4) NPM1
Химерный транскрипт BCR::ABL1 образуется вследствие реципрокной транслокации t(9;22)(q34;q11.2). Фрагмент гена ABL1 с 9-й хромосомы соединяется с участком гена BCR на 22-й хромосоме, формируя укороченную 22-ю хромосому — филадельфийскую хромосому. Продуктом слияния является конститутивно активная тирозинкиназа, которая непрерывно стимулирует сигнальные пути пролиферации и подавляет апоптоз клеток миелоидного ряда.
Наличие BCR::ABL1 — ключевой молекулярно-генетический признак хронического миелолейкоза (ХМЛ), особенно при выявлении типичного транскрипта p210. Транскрипт обнаруживают методами обратной транскрипции с последующей ПЦР, FISH или стандартным цитогенетическим исследованием. В отдельных случаях транслокация сопровождается атипичным слиянием генов или выявляется при остром лимфобластном лейкозе, где чаще встречается вариант p190, однако диагностическое значение сохраняется за фактом образования гена BCR::ABL1.
Остальные предложенные маркеры связаны с другими заболеваниями и генетическими событиями: мутация JAK2 характерна для Philadelphia-негативных миелопролиферативных неоплазий, PML::RARA — для острого промиелоцитарного лейкоза, а мутации NPM1 — для части случаев острого миелоидного лейкоза. Таким образом, правильный ответ определяется специфической связью транслокации t(9;22) с образованием химерного гена BCR::ABL1.
| Маркер | Генетическое событие | Наиболее характерное заболевание | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| BCR::ABL1 | t(9;22)(q34;q11.2), филадельфийская хромосома | Хронический миелолейкоз; часть случаев B-лимфобластного лейкоза | Подтверждает наличие онкогенной тирозинкиназы; определяет показания к терапии ингибиторами BCR::ABL1 |
| JAK2 V617F | Активирующая точечная мутация JAK2 | Истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз | Характерна преимущественно для BCR::ABL1-негативных миелопролиферативных неоплазий |
| PML::RARA | t(15;17)(q24;q21) | Острый промиелоцитарный лейкоз | Определяет чувствительность к полностью транс-ретиноевой кислоте и триоксиду мышьяка; связан с высоким риском коагулопатии |
| NPM1 | Мутация гена нуклеофозмина | Подтип острого миелоидного лейкоза | Используется для классификации, прогностической оценки и молекулярного мониторинга минимальной остаточной болезни |
| CALR | Инсерционно-делеционные мутации CALR | Эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброз | Помогает подтвердить клональную природу BCR::ABL1-негативного заболевания |
| MPL | Активирующие мутации рецептора тромбопоэтина | Эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброз | Относится к драйверным мутациям Philadelphia-негативных миелопролиферативных неоплазий |
Выявление BCR::ABL1 имеет не только диагностическое, но и лечебное значение. Основой терапии ХМЛ являются ингибиторы тирозинкиназы, включая иматиниб, нилотиниб, дазатиниб и другие препараты этого класса. Эффективность лечения оценивают по снижению уровня транскрипта количественной ПЦР в динамике. Глубокий молекулярный ответ отражает подавление лейкемического клона и связан с благоприятным прогнозом.