2) нилотиниб
3) бозутиниб
4) иматиниб
Дазатиниб — ингибитор BCR::ABL1 и киназ семейства Src, применяемый при хроническом миелолейкозе и Ph-положительном остром лимфобластном лейкозе. Одним из редких, но клинически значимых осложнений его длительной терапии является лекарственно-индуцированная лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ), которая может возникать спустя месяцы или годы после начала лечения. Типичные проявления включают прогрессирующую одышку при нагрузке, снижение толерантности к физической активности, слабость, головокружение или синкопальные состояния, боли в груди и периферические отёки.
Точный механизм осложнения окончательно не установлен. Предполагается, что ингибирование Src-зависимых сигнальных путей нарушает функцию эндотелия лёгочных сосудов, способствует окислительному стрессу, дисфункции митохондрий и ремоделированию сосудистой стенки. Риск не является одинаковым для всех ингибиторов тирозинкиназ: именно для дазатиниба описана наиболее характерная связь с ЛАГ. Плевральный выпот, также нередко возникающий на фоне дазатиниба, следует отличать от ЛАГ, поскольку эти состояния могут сочетаться, но требуют различной диагностической оценки.
При подозрении на осложнение выполняют эхокардиографию, определяют натрийуретические пептиды, проводят исследование функции внешнего дыхания с оценкой диффузионной способности лёгких, компьютерную томографию и вентиляционно-перфузионное исследование для исключения хронической тромбоэмболической гипертензии. Диагноз подтверждается катетеризацией правых отделов сердца: среднее давление в лёгочной артерии должно быть более 20 мм рт. ст., давление заклинивания в лёгочной артерии — не более 15 мм рт. ст., а лёгочное сосудистое сопротивление — более 2 единиц Вуда. При подтверждённой ЛАГ дазатиниб отменяют, пациента направляют в специализированный центр и при необходимости назначают специфическую терапию ЛАГ.
| Критерий или признак | Характеристика |
|---|---|
| Связь с препаратом | Наиболее характерна для дазатиниба; может развиваться при длительном приёме и не зависит от наличия исходной сердечно-лёгочной патологии. |
| Клиническая картина | Нарастающая одышка при нагрузке, утомляемость, пресинкопе или синкопе, боли в груди, признаки правожелудочковой недостаточности. |
| Эхокардиография | Повышение расчётного систолического давления в лёгочной артерии, дилатация правых отделов сердца, снижение функции правого желудочка; метод является скрининговым. |
| Гемодинамические критерии ЛАГ | Среднее давление в лёгочной артерии >20 мм рт. ст., давление заклинивания ≤15 мм рт. ст., лёгочное сосудистое сопротивление >2 единиц Вуда по данным катетеризации правых отделов сердца. |
| Дифференциация с плевральным выпотом | Плевральный выпот проявляется жидкостью в плевральной полости и обычно выявляется при рентгенографии или КТ; он не подтверждает наличие ЛАГ и может существовать одновременно с ней. |
| Исключение других причин | Необходимо исключить левожелудочковую сердечную недостаточность, хроническую тромбоэмболическую болезнь, заболевания лёгких, гипоксемию и другие лекарственные или системные причины лёгочной гипертензии. |
| Тактика лечения | Немедленная отмена дазатиниба и замена противоопухолевой терапии; при сохраняющейся или тяжёлой ЛАГ применяют специализированное лечение согласно риску и функциональному классу. |
ЛАГ, ассоциированная с дазатинибом, может частично или полностью регрессировать после отмены препарата, однако у некоторых пациентов гемодинамические нарушения сохраняются. Снижение дозы без прекращения терапии не считается достаточной тактикой при подтверждённой ЛАГ. Новая или быстро прогрессирующая одышка у пациента, получающего дазатиниб, требует исключения не только плеврального выпота и инфекции, но и лёгочной сосудистой токсичности. Поэтому правильным ответом является дазатиниб.