2) иматиниб (+)
3) бортезомиб
4) блинатумомаб
Иматиниб — низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназ, направленный прежде всего против патологической киназы BCR::ABL1. При Ph-положительном остром лимфобластном лейкозе транслокация t(9;22)(q34;q11.2) приводит к образованию филадельфийской хромосомы и химерного гена BCR::ABL1. Кодируемая им конститутивно активная тирозинкиназа запускает сигнальные пути пролиферации, подавляет апоптоз и способствует выживанию лейкозных лимфобластов.
Иматиниб связывается с АТФ-связывающим участком BCR::ABL1 и стабилизирует фермент в неактивной конформации. Прекращение фосфорилирования внутриклеточных белков ограничивает рост опухолевого клона и повышает чувствительность бластных клеток к противолейкозной терапии. Препарат применяют как компонент программ лечения Ph-положительного ОЛЛ, обычно совместно с химиотерапией либо другими противоопухолевыми средствами, а не как универсальную монотерапию ОЛЛ.
Основанием для назначения ингибитора BCR::ABL1 служит подтверждение соответствующей генетической аномалии методом кариотипирования, флуоресцентной гибридизации in situ или молекулярного исследования. Количественная ПЦР на транскрипт BCR::ABL1 используется также для оценки глубины ответа и выявления минимальной остаточной болезни. При недостаточной эффективности необходимо учитывать лекарственные взаимодействия, приверженность лечению и возможные мутации киназного домена ABL1, способные обусловливать резистентность.
| Препарат или подход | Фармакологический класс | Основная мишень | Значение при ОЛЛ |
|---|---|---|---|
| Иматиниб | Ингибитор тирозинкиназ первого поколения | BCR::ABL1, а также KIT и PDGFR | Таргетный компонент лечения Ph-положительного ОЛЛ |
| Другие ингибиторы BCR::ABL1 | Ингибиторы тирозинкиназ последующих поколений | Киназный домен BCR::ABL1 | Могут применяться в зависимости от протокола, резистентности и профиля мутаций |
| Ритуксимаб | Моноклональное антитело | CD20 | Используется при CD20-положительном В-линейном ОЛЛ, но не является ингибитором тирозинкиназ |
| Блинатумомаб | Биспецифический активатор Т-клеток | CD19 на В-лимфобластах и CD3 на Т-лимфоцитах | Применяется при В-линейном ОЛЛ, включая некоторые схемы лечения Ph-положительного варианта |
| Бортезомиб | Ингибитор протеасомы | Протеасома 26S | Не относится к стандартным ингибиторам BCR::ABL1; основное применение связано с плазмоклеточными опухолями |
| Молекулярная диагностика | Цитогенетические и молекулярно-генетические методы | t(9;22) и транскрипт BCR::ABL1 | Подтверждает показание к таргетной терапии и позволяет контролировать минимальную остаточную болезнь |
Включение ингибиторов BCR::ABL1 существенно изменило результаты лечения Ph-положительного ОЛЛ, ранее относившегося к вариантам с особенно неблагоприятным прогнозом. Эффективность терапии оценивают не только по достижению клинико-гематологической ремиссии, но и по снижению уровня транскрипта BCR::ABL1. Сохранение или повторное увеличение молекулярного маркера может указывать на резистентный клон либо начинающийся рецидив. Выбор конкретного ингибитора и необходимость трансплантации гемопоэтических стволовых клеток определяются возрастом, сопутствующими заболеваниями, глубиной молекулярного ответа и биологическими характеристиками лейкоза.