2) нарушение связи протеина С и S
3) повышение экспрессии FV
4) резистентность FV к протеину С (+)
Вариант FV R506Q (мутация Leiden в гене F5) изменяет участок фактора V, который в норме расщепляется активированным протеином C (APC). Замена аргинина на глутамин нарушает преимущественное расщепление активированного фактора V (FVa) по позиции Arg506; последующая инактивация по другим сайтам становится менее эффективной. В результате FVa дольше сохраняет активность кофактора фактора Xa в протромбиназном комплексе, усиливается образование тромбина и формируется наследственная тромбофилия.
Поэтому характерным фенотипом является резистентность фактора V к APC, а не дефект синтеза протеина C или S и не увеличение экспрессии фактора V. Уровни и функциональная активность протеинов C и S при изолированном носительстве обычно сохранены. Клинически предрасположенность проявляется преимущественно венозными тромбоэмболическими осложнениями — тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легочной артерии; риск выше у гомозигот, чем у гетерозигот, и дополнительно возрастает при беременности, приеме эстрогенов, иммобилизации и хирургических вмешательствах.
Для первичного выявления используют функциональный тест на резистентность к APC, обычно с расчетом отношения времени свертывания в присутствии и без APC. Окончательное подтверждение выполняют молекулярно-генетическим исследованием варианта F5 c.1691G>A, исторически обозначаемого как R506Q или p.Arg534Gln с учетом современной нумерации белка. Функциональный тест может искажаться на фоне антикоагулянтов, беременности, дефицита факторов или наличия волчаночного антикоагулянта, поэтому генетическая верификация особенно важна при сомнительном результате.
| Признак | Норма | Носительство FV Leiden |
|---|---|---|
| Генетическая основа | Аллель F5 без варианта c.1691G>A | Гетерозиготное или гомозиготное наличие варианта R506Q |
| Инактивация FVa | APC эффективно расщепляет и выключает FVa | Расщепление по Arg506 нарушено, инактивация замедлена |
| Лабораторный фенотип | Нормальная чувствительность плазмы к APC | Сниженная чувствительность, то есть APC-резистентность |
| Протеины C и S | Синтез и функциональная связь сохранены | При изолированном FV Leiden обычно не снижены; протеин S действует как кофактор APC |
| Гемостазиологический эффект | Контролируемое образование тромбина | Персистенция протромбиназного комплекса и повышенное образование тромбина |
| Подтверждение диагноза | APC-тест без признаков резистентности | Сниженное отношение в функциональной пробе и обнаружение варианта F5 при генетическом анализе |
| Клиническое значение | Нет специфической наследственной предрасположенности по этому механизму | Повышен риск венозной тромбоэмболии; постоянная антикоагуляция бессимптомным носителям обычно не назначается |
Резистентность к APC при FV Leiden является функциональным следствием структурного дефекта фактора V. В отличие от дефицита протеина C или S, здесь нарушена не противосвертывающая система как таковая, а чувствительность ее мишени к инактивации. Наличие варианта само по себе не означает обязательного развития тромбоза, поскольку клиническая пенетрантность зависит от дополнительных факторов риска. Профилактику и лечение тромбозов проводят с учетом анамнеза, текущих провоцирующих обстоятельств и общего риска кровотечений.