2) изолированным снижением агрегации с коллагеном
3) изолированным снижением агрегации с АДФ
4) снижением агрегации тромбоцитов со всеми индукторами, кроме ристомицина
Синдром Бернара—Сулье обусловлен наследственным дефектом рецепторного комплекса GPIb–IX–V на мембране тромбоцитов, который связывает фактор фон Виллебранда с субэндотелием. Ристомицин индуцирует агглютинацию тромбоцитов именно через взаимодействие фактора фон Виллебранда с GPIb; поэтому при дефиците или функциональной неполноценности этого комплекса реакция резко снижена или отсутствует. В то же время рецептор GPIIb/IIIa и основные внутритромбоцитарные пути активации сохранены, поэтому ответы на АДФ, коллаген и другие агонисты обычно не нарушены.
Таким образом, характерным признаком является изолированное снижение ристомицин-индуцированной агглютинации. Лабораторную картину дополняют выраженная макротромбоцитопения, наличие гигантских тромбоцитов в мазке периферической крови и снижение экспрессии CD42b/CD42a при проточной цитометрии. Клинически заболевание проявляется преимущественно микроциркуляторным кровотечением: носовыми кровотечениями, кровоточивостью дёсен, петехиями, обильными менструациями и длительным кровотечением после операций или травм.
Для дифференциальной диагностики важно отличать синдром Бернара—Сулье от болезни фон Виллебранда и тромбастении Гланцмана. При болезни фон Виллебранда нарушена ристомицин-индуцированная агглютинация из-за дефицита или дефекта плазменного фактора фон Виллебранда, но рецептор GPIb на тромбоцитах сохранён; при добавлении нормальной плазмы реакция обычно корректируется. При тромбастении Гланцмана, напротив, ристомицин-индуцированная реакция сохранена, а агрегация с большинством физиологических агонистов резко снижена вследствие дефекта GPIIb/IIIa.
| Состояние | Основной дефект | Реакция на ристомицин | Реакция на АДФ, коллаген и адреналин | Ключевые диагностические признаки |
|---|---|---|---|---|
| Синдром Бернара—Сулье | Дефицит или дисфункция комплекса GPIb–IX–V | Резко снижена или отсутствует; не корректируется нормальной плазмой | В основном сохранена | Макротромбоцитопения, гигантские тромбоциты, снижение CD42a/CD42b |
| Болезнь фон Виллебранда | Дефицит или качественный дефект фактора фон Виллебранда | Снижена; обычно корректируется добавлением нормальной плазмы | Обычно сохранена | Снижение активности и антигенной концентрации фактора фон Виллебранда, нормальный размер тромбоцитов |
| Тромбастения Гланцмана | Дефект интегрина GPIIb/IIIa, рецептора фибриногена | Сохранена | Резко снижена или отсутствует | Нормальное число и размер тромбоцитов, отсутствие агрегации с фибриноген-зависимыми агонистами, снижение CD41/CD61 |
| Дефект секреции гранул тромбоцитов | Нарушение высвобождения АДФ, серотонина и других медиаторов | Сохранена | Ослабление вторичной волны агрегации, сниженный выброс АТФ | Число и морфология тромбоцитов часто нормальны; подтверждение нарушенным release-тестом |
| Тромбоцитарный тип болезни фон Виллебранда | Гиперактивный GPIb вследствие gain-of-function-мутации | Повышена при низких концентрациях ристомицина | Может быть вторично изменена | Тромбоцитопения, усиленное связывание фактора фон Виллебранда с тромбоцитами, аномальный мультимерный состав |
| Норма | Функционально сохранные GPIb–IX–V и GPIIb/IIIa | Сохранена | Сохранена с типичными двухфазными ответами для ряда агонистов | Нормальные число, размер и мембранная экспрессия тромбоцитов |
Диагноз подтверждают сочетанием агрегометрии, морфологического исследования мазка, проточной цитометрии и, при необходимости, молекулярно-генетического анализа генов GP1BA, GP1BB или GP9. При тяжелом кровотечении или перед крупным хирургическим вмешательством применяют трансфузию тромбоцитов, а для лечения слизистых кровотечений используют антифибринолитики, прежде всего транексамовую кислоту. Десмопрессин обычно не устраняет основную проблему, поскольку дефект локализован в тромбоцитарном рецепторе GPIb–IX–V.