2) синдрома CBAVD (+)
3) мужского бесплодия, обусловленного секреторной азооспермией
4) смешанной формы муковисцидоза
Аллель IVS8-T5, в современной номенклатуре CFTR — c.1210-12T[5], представляет собой укороченный политиминовый участок интрона 8, расположенный рядом с участком сплайсинга экзона 9. Он снижает эффективность включения экзона 9 в зрелую мРНК CFTR и уменьшает количество полноразмерного функционального белка. Выраженность эффекта зависит от числа повторов TG, расположенных рядом: сочетание TG12 или TG13 с T5 обычно оказывает более значимое влияние на сплайсинг, чем сочетание TG11-T5.
Наиболее характерное клиническое проявление этого варианта — врождённое двустороннее отсутствие семявыносящих протоков (CBAVD), относящееся к CFTR-ассоциированным нарушениям. Дефект развития протоков приводит к механической обструкции семявыносящих путей: в эякуляте выявляется азооспермия, но сперматогенез в яичках обычно сохранён. Поэтому бесплодие при CBAVD является обструктивным, а не секреторным; объём эякулята может быть снижен, также характерны отсутствие или выраженное уменьшение фруктозы и кислый pH вследствие нарушения выделения секрета семенных пузырьков.
Изолированный T5 не равнозначен классическому муковисцидозу и обладает неполной, зависящей от генетического контекста пенетрантностью. Диагностика включает осмотр с подтверждением отсутствия семявыносящих протоков, исследование эякулята, ультразвуковую оценку органов мошонки и молекулярное исследование CFTR с анализом полиморфного участка T/TG и других патогенных вариантов. При выявлении CBAVD необходимы генетическое консультирование и обследование партнёрши, поскольку у потомства возможен риск CFTR-ассоциированной патологии.
| Признак | IVS8-T5 / c.1210-12T[5] | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Молекулярный механизм | Нарушение включения экзона 9 в мРНК CFTR | Снижение количества функционального CFTR-белка, особенно в тканях мужских половых путей |
| Влияние TG-повторов | TG12-T5 и TG13-T5 обычно функционально тяжелее, чем TG11-T5 | Определяет выраженность дефекта сплайсинга и вероятность фенотипа |
| Наиболее характерный фенотип | Врождённое двустороннее отсутствие семявыносящих протоков | CFTR-ассоциированное мужское бесплодие, часто без типичных проявлений муковисцидоза |
| Тип азооспермии | Обструктивная | Сперматогенез обычно сохранён; препятствие расположено в семявыносящих путях |
| Отличие от секреторной азооспермии | Размеры яичек и эндокринная функция могут быть сохранены, сперматозоиды обнаруживаются при тестикулярной экстракции | Секреторная азооспермия обусловлена недостаточным сперматогенезом, а не отсутствием семявыносящих протоков |
| Связь с классическим муковисцидозом | Возможна при сочетании с другим патогенным вариантом CFTR, но непостоянна | Изолированный T5 чаще проявляется как мягкий CFTR-ассоциированный фенотип, а не как лёгочная или смешанная форма заболевания |
У пациентов с CBAVD следует анализировать не только T/TG-участок, но и кодирующие экзоны, сайты сплайсинга и крупные делеции или дупликации CFTR. Сохранённый сперматогенез позволяет использовать хирургическое получение сперматозоидов с последующим интрацитоплазматическим введением сперматозоида. Результаты генетического исследования интерпретируют с учётом варианта в транс-положении, поскольку сочетание T5 с тяжёлым патогенным аллелем повышает вероятность клинически значимого CFTR-ассоциированного расстройства.