2) NPC1, NPC2 (+)
3) GBA, NPB
4) GAA, GLA
Болезнь Ниманна–Пика типа C — аутосомно-рецессивное лизосомное заболевание, обусловленное патогенными вариантами в генах NPC1 или, значительно реже, NPC2. Белок NPC1 участвует в переносе липидов из поздних эндосом и лизосом, а NPC2 связывает свободный холестерин внутри лизосомы. Нарушение работы этого комплекса приводит к накоплению неэтерифицированного холестерина, гликосфинголипидов и других липидов в клетках печени, селезёнки и центральной нервной системы.
Клиническая картина отличается выраженной вариабельностью по возрасту начала и темпам прогрессирования. У младенцев возможны длительная холестатическая желтуха, гепатоспленомегалия и дыхательные нарушения; у детей и взрослых постепенно развиваются атаксия, дизартрия, дистония, когнитивное снижение, эпилептические приступы и катаплексия. Важный неврологический признак — вертикальный надъядерный парез взора, особенно замедление саккад, который в сочетании с висцеральными проявлениями повышает вероятность заболевания.
Для лабораторной диагностики используют определение биомаркеров, прежде всего оксистеролов, включая холестан-3β,5α,6β-триол и 7-кетохолестерин, а также специфических производных желчных кислот. Исследование накопления неэтерифицированного холестерина в лизосомах методом окраски филипином применяется как дополнительный тест, но уступает молекулярно-генетическому исследованию по генам NPC1 и NPC2. Нормальный уровень общего холестерина в плазме не исключает болезнь, поскольку дефект связан не с синтезом холестерина, а с его внутриклеточным транспортом.
| Заболевание или вариант | Ген | Основной дефект | Ключевые признаки и подтверждение |
|---|---|---|---|
| Болезнь Ниманна–Пика типа C1 | NPC1 | Нарушение выхода холестерина и других липидов из поздних эндосом и лизосом | Прогрессирующее нейровисцеральное заболевание; повышенные оксистеролы, выявление патогенных вариантов NPC1 |
| Болезнь Ниманна–Пика типа C2 | NPC2 | Дефект лизосомного связывания и внутриклеточного транспорта холестерина | Фенотип сходен с NPC1, возможны ранние печёночные и лёгочные проявления; подтверждение секвенированием NPC2 |
| Дефицит кислой сфингомиелиназы, тип A | SMPD1 | Недостаточность кислой сфингомиелиназы и накопление сфингомиелина | Раннее тяжёлое нейродегенеративное течение, выраженная гепатоспленомегалия; резко сниженная активность фермента |
| Дефицит кислой сфингомиелиназы, тип B | SMPD1 | То же ферментное нарушение, но с преимущественно висцеральным поражением | Гепатоспленомегалия, цитопении, интерстициальное поражение лёгких; неврологические симптомы отсутствуют или минимальны |
| Болезнь Гоше | GBA1 | Дефицит β-глюкоцереброзидазы и накопление глюкозилцерамида | Спленомегалия, анемия, тромбоцитопения, костные поражения; подтверждение ферментным и генетическим анализом |
| Болезнь Помпе | GAA | Дефицит лизосомной кислой α-глюкозидазы и накопление гликогена | Гипотония и прогрессирующая мышечная слабость, при инфантильной форме — кардиомиопатия; сниженная активность GAA |
| Болезнь Фабри | GLA | Недостаточность α-галактозидазы A и накопление глоботриаозилцерамида | Акропарестезии, ангиокератомы, поражение почек и сердца; определение активности фермента, Lyso-Gb3 и вариантов GLA |
Лечение болезни Ниманна–Пика типа C включает патогенетическую субстратную терапию миглустатом в соответствии с зарегистрированными показаниями и локальными рекомендациями, а также комплексную коррекцию неврологических, двигательных, речевых и психиатрических нарушений. Трансплантация печени может устранить часть висцеральных проявлений, но не исправляет первичный дефект транспорта липидов в нервной системе. При установленном диагнозе необходимы медико-генетическое консультирование, обследование родственников и обсуждение пренатальной или преимплантационной диагностики.