2) не рекомендуется (+)
3) рекомендуется для решения вопроса о целесообразности терапии сапроптерином
4) рекомендуется при сомнительных результатах генотипирования
Определение активности фенилаланингидроксилазы (ФАГ) в ткани печени не входит в стандартный алгоритм обследования пациентов с гиперфенилаланинемией. Метод требует получения биопсийного материала, связан с инвазивными рисками и не всегда отражает функциональное состояние фермента in vivo: результат зависит от качества и участка биопсии, условий хранения ткани и остаточной активности мутантного белка. Поэтому для скрининга и подтверждения диагноза используют количественное определение фенилаланина и тирозина в крови, оценку соотношения фенилаланин/тирозин, исследование птеринов и активности дигидроптеридинредуктазы, а также молекулярно-генетическое тестирование.
При подозрении на биоптерин-зависимую гиперфенилаланинемию первичный дефект локализован не в ФАГ, а в синтезе или регенерации тетрагидробиоптерина (BH4) — кофактора гидроксилирования фенилаланина. В таких случаях активность печеночной ФАГ может быть сохранена, поэтому ее определение не исключает и не подтверждает дефект обмена BH4. Дифференциальная диагностика основывается на профиле неоптерина и биоптерина, активности дигидроптеридинредуктазы и выявлении патогенных вариантов в соответствующих генах.
Решение о назначении сапроптерина принимают по результатам стандартизированной пробы на чувствительность к BH4 и с учетом генотипа, исходного уровня фенилаланина и клинической ситуации. Сомнительные результаты генотипирования требуют повторного или расширенного молекулярного исследования, анализа делеций и дупликаций либо функциональной верификации, но не биопсии печени. Таким образом, отсутствие показаний к определению активности ФАГ в печени является принципом современной неинвазивной диагностики гиперфенилаланинемий.
| Исследование или признак | Что оценивает | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Фенилаланин в крови | Степень гиперфенилаланинемии | Основной биохимический маркер для скрининга и последующего наблюдения |
| Тирозин и соотношение фенилаланин/тирозин | Нарушение превращения фенилаланина в тирозин | Помогает подтвердить метаболический характер нарушения, но не заменяет этиологическую диагностику |
| Птерины в крови или моче | Синтез и регенерацию кофактора BH4 | Позволяют выявлять биоптерин-зависимые формы гиперфенилаланинемии |
| Активность дигидроптеридинредуктазы | Регенерацию BH4 | Важна для диагностики дефицита QDPR, который может сопровождаться неврологическими проявлениями и требует особого лечения |
| Молекулярно-генетическое исследование | Патогенные варианты в гене PAH и генах обмена BH4 | Уточняет этиологию, прогноз и возможную чувствительность к сапроптерину |
| Проба с сапроптерином | Функциональную чувствительность остаточной активности PAH к BH4 | Используется для оценки терапевтического ответа; не требует определения активности ФАГ в биоптате печени |
| Активность ФАГ в ткани печени | Фермент ex vivo в биопсийном материале | Не рекомендуется рутинно из-за инвазивности, ограниченной доступности и недостаточной диагностической и прогностической ценности |
Гиперфенилаланинемия требует прежде всего разграничения дефицита ФАГ и нарушений метаболизма BH4, поскольку тактика лечения и прогноз различаются. Даже обнаружение варианта в гене PAH не позволяет напрямую предсказать клинический ответ без учета фенотипа и результатов пробы с сапроптерином. При любой форме заболевания необходим контроль концентрации фенилаланина и оценка неврологического статуса. Отказ от биопсии печени снижает риск для пациента и соответствует современному алгоритму лабораторной и генетической диагностики.