2) CGG (+)
3) TTG
4) GAG
Феномен FRA-X при синдроме Мартина–Белл обусловлен экспансией тринуклеотидных повторов CGG в 5′-нетранслируемой области гена FMR1, расположенного в локусе Xq27.3. Увеличение числа повторов приводит к формированию фолат-чувствительного хрупкого участка Х-хромосомы, который исторически выявляли цитогенетически. Поэтому патологическим является не изменение кодирующей последовательности, а расширение повторяющегося участка регуляторной области гена.
При полной мутации число повторов обычно превышает 200; участок подвергается аномальному метилированию, что подавляет транскрипцию FMR1 и приводит к дефициту белка FMRP. Этот РНК-связывающий белок участвует в регуляции трансляции и синаптической пластичности, поэтому его недостаточность лежит в основе задержки психоречевого развития, интеллектуальной недостаточности, расстройств поведения и характерных дисморфических признаков. У мальчиков проявления обычно выражены сильнее, тогда как у девочек клиническая картина варьирует из-за случайной инактивации одной из Х-хромосом.
Экспансия CGG обладает свойством динамической мутации: при передаче по материнской линии аллель с премутацией может расширяться до полной мутации. В связи с этим для синдрома характерны генетическая нестабильность повторов и феномен антиципации — более раннее начало или большая выраженность заболевания в последующих поколениях. Таким образом, именно повтор CGG, а не другие указанные триплеты, является молекулярной основой синдрома Мартина–Белл.
| Состояние аллеля FMR1 | Число повторов CGG | Молекулярные и клинические особенности |
|---|---|---|
| Нормальный аллель | 5–44 | Стабильная структура повтора, нормальная экспрессия FMR1, отсутствие связанных проявлений. |
| Промежуточный (серый ) аллель | 45–54 | Клинически обычно нейтрален, однако может быть менее стабилен при передаче потомству. |
| Премутация | 55–200 | Ген обычно не полностью инактивирован; возможна нестабильность при материнской передаче, а у носителей — синдром тремора/атаксии, связанный с FMR1 (FXTAS), и преждевременная недостаточность яичников. |
| Полная мутация | Более 200 | Гиперметилирование промотора и участка повторов, транскрипционное выключение FMR1, выраженный дефицит FMRP и клиническая картина синдрома Мартина–Белл. |
| Мозаицизм | Различные размеры повторов или степень метилирования | Сочетание клеточных линий; может обусловливать более мягкое или атипичное течение заболевания. |
| Цитогенетический признак | Хрупкий участок Xq27.3 | Фолат-чувствительный сайт, исторически выявляемый при специальном культивировании лимфоцитов; в настоящее время не заменяет молекулярную диагностику. |
| Подтверждение диагноза | Определение размера CGG-экспансии | Используют ПЦР/TP-PCR; при крупных экспансиях и необходимости оценки метилирования применяют методы, позволяющие исследовать метилирование и мозаицизм, включая Southern blot или эквивалентные технологии. |
Наследование синдрома соответствует Х-сцепленному типу с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Риск рождения больного ребёнка особенно важен при выявлении премутации у женщины, поскольку размер экспансии может увеличиваться в мейозе. При обнаружении патогенного аллеля показаны обследование родственников и медико-генетическое консультирование, включая обсуждение пренатальной диагностики. Раннее выявление позволяет своевременно организовать коррекцию развития, помощь при нарушениях поведения и наблюдение за рисками, связанными с премутацией.