2) рецепторы фактора роста
3) факторы транскрипции (+)
4) факторы роста, участвующие в эмбриональном развитии
Гены семейства PAX кодируют ядерные факторы транскрипции — белки, регулирующие экспрессию генов посредством связывания с регуляторными участками ДНК. Их характерный структурный элемент — paired-домен, обеспечивающий распознавание ДНК; у части белков PAX также присутствует гомеодомен. Взаимодействуя с коактиваторами, корепрессорами и компонентами хроматина, эти белки контролируют пролиферацию, миграцию и дифференцировку клеток, а также закладку органов в эмбриогенезе.
Семейство PAX включает девять генов, объединённых в функциональные подгруппы: PAX1/PAX9, PAX2/PAX5/PAX8, PAX3/PAX7 и PAX4/PAX6. Их экспрессия строго ограничена определёнными тканями и этапами развития: например, PAX6 необходим для формирования глаза, PAX5 — для спецификации В-клеточной линии, а PAX2 и PAX8 участвуют в развитии почек и мочеполовой системы. Поэтому продукты генов PAX являются регуляторами сигнальных каскадов на уровне транскрипции, но не самими сигнальными молекулами, рецепторами факторов роста или факторами роста.
Патогенные варианты PAX-генов нарушают дозу или пространственно-временную регуляцию транскрипции и вызывают врождённые пороки развития, синдромы нарушения дифференцировки и некоторые опухоли. Для наследственных состояний характерны гаплонедостаточность, миссенс-варианты в ДНК-связывающем домене, делеции и нарушения регуляторных участков; молекулярная диагностика проводится методами секвенирования и анализа вариаций числа копий с учётом клинического фенотипа.
| Ген | Основная функция в развитии | Клинический и диагностический ориентир |
|---|---|---|
| PAX1 | Формирование производных глоточных карманов, тимуса и скелетно-лицевых структур | Отофациоцервикальный синдром 2-го типа; возможны Т-клеточный иммунодефицит и гипопаратиреоз |
| PAX2 | Развитие почек, мочевых путей и зрительного нерва | Синдром почечной колобомы: гиподисплазия почек, нарушения зрения, колобома диска зрительного нерва |
| PAX3 | Дифференцировка клеток нервного гребня и скелетной мышцы | Синдром Ваарденбурга; сочетание сенсоневральной тугоухости, дистопии внутренних углов глаз и нарушений пигментации |
| PAX5 | Спецификация и поддержание В-клеточной программы дифференцировки | Мутации и перестройки выявляются при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе и некоторых В-клеточных лимфомах |
| PAX6 | Формирование глаза, центральной нервной системы и эндокринных клеток поджелудочной железы | Гетерозиготные патогенные варианты типично вызывают анirидию; возможны гипоплазия радужки и нарушения развития глаза |
| PAX8 | Развитие щитовидной железы и почечной ткани, регуляция тиреоидных генов | Варианты связаны с дисгенезией щитовидной железы и врождённым гипотиреозом; диагностически важны ТТГ, свободный T4 и визуализация железы |
Таким образом, биологическая роль PAX-белков заключается в управлении программами экспрессии генов, а не в передаче сигнала через мембранный рецептор или в межклеточной стимуляции роста. Клиническая картина при нарушениях этих генов определяется органом, в котором экспрессия фактора особенно значима, и типом варианта. Интерпретация результата генетического тестирования требует сопоставления варианта с фенотипом, типом наследования и функциональными данными. Особое значение имеют медико-генетическое консультирование и обследование родственников при подтверждённом патогенном варианте.