2) более высокой частотой хромосомных мутаций по сравнению с генными
3) более высокой частотой генных мутаций по сравнению с хромосомными перестройками (+)
4) большей вероятностью транслокаций
Химический мутагенез обусловлен воздействием соединений, которые изменяют структуру ДНК или нарушают точность её репликации и репарации. Для большинства химических мутагенов типичны повреждения отдельных оснований: алкилирование, дезаминирование, окисление, образование нестабильных аддуктов, а также интеркаляция между парами оснований. Такие изменения приводят преимущественно к точечным заменам, небольшим делециям и вставкам, то есть к генным мутациям.
Хромосомные перестройки требуют более масштабного повреждения генетического материала — двунитевых разрывов ДНК с последующим неправильным соединением фрагментов. Поэтому транслокации, инверсии и крупные делеции возможны при действии отдельных химических кластогенов, но в целом встречаются реже, чем мутации внутри отдельных генов. Анеуплоидии связаны главным образом с нарушением расхождения хромосом в митозе или мейозе и относятся к геномным мутациям; они не являются типичным универсальным результатом химического мутагенеза.
Спектр повреждений зависит от конкретного вещества, дозы, длительности воздействия, стадии клеточного цикла и эффективности систем репарации. Тем не менее общая закономерность для химических мутагенов — преимущественное возникновение генных мутаций по сравнению с крупными хромосомными перестройками. Этим объясняется правильность выбранного утверждения.
| Группа химических мутагенов | Основной механизм | Преимущественный тип мутаций | Примеры последствий |
|---|---|---|---|
| Алкилирующие агенты | Перенос алкильных групп на основания ДНК, нарушение спаривания | Точечные замены | Ошибочное включение нуклеотидов при репликации, миссенс- и нонсенс-мутации |
| Дезаминирующие соединения | Удаление аминогруппы из цитозина, аденина или других оснований | Точечные замены | Переходы типа C→T или A→G после репликации |
| Аналоги оснований | Встраивание вместо нормального основания с последующим атипичным спариванием | Замены пар оснований | Фиксация мутации при следующем цикле репликации |
| Интеркалирующие агенты | Встраивание между основаниями и смещение рамки считывания | Небольшие вставки и делеции | Фреймшифт-мутации, преждевременная остановка трансляции |
| Соединения, вызывающие межнитевые сшивки | Ковалентное связывание цепей ДНК или образование крупных аддуктов | Ошибки репликации, делеции; иногда разрывы хромосом | Генная нестабильность, цитотоксичность, вторичные хромосомные повреждения |
| Химические кластогены | Индукция двунитевых разрывов ДНК и ошибочной репарации | Хромосомные перестройки | Транслокации, инверсии, крупные делеции; характерны не для всех химических мутагенов |
| Анеугены | Повреждение веретена деления или кинетохор-микротрубочковых взаимодействий | Геномные мутации | Трисомии, моносомии и другие формы анеуплоидии |
Таким образом, химические мутагены чаще изменяют последовательность нуклеотидов, чем вызывают перестройку всей хромосомы. Выявление таких нарушений проводят с помощью молекулярно-генетических методов, включая секвенирование и анализ вариантов числа копий; крупные перестройки требуют цитогенетического или молекулярно-цитогенетического исследования. При оценке мутагенного эффекта необходимо учитывать не только класс вещества, но и его дозу, метаболическую активацию и тип клеток. Отдельные химические агенты могут одновременно обладать генотоксическим, кластогенным или анеугенным действием.