2) полиморфные микроделеции Y-хромосомы (+)
3) хромосомные гетероморфизмы
4) инверсии
Полиморфные микроделеции Y-хромосомы относятся к несбалансированным структурным перестройкам, поскольку сопровождаются утратой участка ДНК и уменьшением дозы расположенных в нём генов. Наиболее клинически значимы делеции регионов AZF (azoospermia factor) на длинном плече Y-хромосомы: AZFa, AZFb и AZFc. Они могут нарушать сперматогенез и проявляться олиго- или азооспермией, мужским бесплодием; выраженность фенотипа зависит от локализации и объёма утраченного материала.
Термин полиморфные указывает на вариабельность таких вариантов в популяции, но не превращает делецию в сбалансированную перестройку: при утрате эухроматического участка изменяется генетический дозис. Выявление микроделеций стандартным кариотипированием обычно невозможно, поэтому применяют молекулярно-генетические методы — мультиплексную ПЦР с маркерами STS, MLPA или хромосомный микроматричный анализ. Центрические слияния акроцентрических хромосом, инверсии и большинство хромосомных гетероморфизмов обычно не сопровождаются чистой потерей или приобретением генетического материала и поэтому рассматриваются как сбалансированные либо доброкачественные варианты.
| Вариант структурного изменения | Механизм | Баланс генетического материала | Типичные последствия | Основной метод оценки |
|---|---|---|---|---|
| Микроделеция Y-хромосомы | Утрата участка ДНК, содержащего один или несколько генов | Несбалансированный | Нарушение сперматогенеза, олиго-/азооспермия, мужское бесплодие | ПЦР по STS-маркерам, MLPA, микроматричный анализ |
| Центрическое слияние акроцентрических хромосом | Слияние длинных плеч двух акроцентрических хромосом с формированием робертсоновской транслокации | Чаще сбалансированный у носителя | Обычно нормальный фенотип; повышен риск несбалансированных гамет и репродуктивных потерь | Кариотипирование, FISH при необходимости |
| Инверсия | Разворот участка хромосомы на 180° после двух разрывов | Обычно сбалансированный | Чаще клинически бессимптомна; возможны нарушения гаметогенеза при рекомбинации в инвертированном сегменте | Кариотипирование, FISH или микроматричный анализ в сложных случаях |
| Хромосомный гетероморфизм | Вариант размеров или структуры преимущественно конститутивного гетерохроматина | Как правило, сбалансированный | Обычно не влияет на фенотип и репродуктивную функцию | Q-, C-, R-бэндинг, стандартное кариотипирование |
| Сбалансированная перестройка | Перераспределение материала без его заметной потери или приобретения | Сохранён | Носитель часто фенотипически здоров; возможны проблемы при мейозе | Цитогенетическое исследование с уточняющими молекулярными методами |
| Несбалансированная перестройка | Делеция, дупликация или иное изменение с нарушением дозы генов | Изменён | Врожденные аномалии, задержка развития, бесплодие или другие дозозависимые проявления | Кариотипирование, FISH, array-CGH/SNP-array, секвенирование по показаниям |
Принципиальный диагностический критерий несбалансированности — наличие количественной потери или приобретения генетического материала, а не только изменение его расположения. При обнаружении делеции Y-хромосомы необходимо сопоставлять молекулярный результат с фенотипом и спермограммой, а также учитывать риск передачи варианта сыну при использовании вспомогательных репродуктивных технологий. Генетическое консультирование показано до выбора тактики лечения бесплодия и планирования беременности.