2) несприна
3) ламина А (+)
4) гистона Н3
Синдром прогерии Хатчинсона—Гилфорда обусловлен патогенными вариантами в гене LMNA, кодирующем ядерные белки ламины A и C. Наиболее характерен вариант c.1824C>T (p.Gly608Gly): несмотря на синонимичную замену аминокислоты, он активирует криптический сайт сплайсинга и приводит к образованию укороченного прегерина. Прегерин сохраняет фарнезилированный участок и аномально накапливается во внутренней ядерной мембране.
Нарушение архитектуры ядерной оболочки сопровождается деформацией ядра, изменением организации гетерохроматина, нарушением репарации ДНК и ускорением клеточного старения. Заболевание обычно имеет аутосомно-доминантный тип наследования, но в большинстве случаев возникает вследствие новой гетерозиготной мутации. Клинические признаки появляются в раннем детстве: задержка роста, прогрессирующая липодистрофия, истончение и склеродермоподобные изменения кожи, алопеция, контрактуры суставов и выраженное преждевременное старение при относительно сохранном интеллекте.
Диагноз подтверждают выявлением патогенного варианта LMNA методом молекулярно-генетического исследования на фоне характерного фенотипа. Основной причиной тяжелых осложнений являются прогрессирующий атеросклероз и поражение сердечно-сосудистой системы, поэтому необходимы регулярное кардиологическое наблюдение и оценка сосудистого риска. Для терапии классической прогерии применяется лонафарниб — ингибитор фарнезилтрансферазы, уменьшающий накопление токсичного прегерина и способный улучшать выживаемость.
| Критерий | Синдром Хатчинсона—Гилфорда | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Ген | LMNA | Ключевой генетический маркер заболевания; чаще выявляется вариант c.1824C>T (p.Gly608Gly) |
| Механизм | Аберрантный сплайсинг LMNA с образованием прегерина | Нарушение структуры ядерной оболочки и ускоренное клеточное старение |
| Тип наследования | Аутосомно-доминантный, обычно мутация de novo | Риск повторного рождения в семье чаще низкий, но требует генетического консультирования |
| Начало заболевания | Как правило, первые признаки возникают в первые 1–2 года жизни | Нормальное состояние при рождении с последующим прогрессированием фенотипа преждевременного старения |
| Основные клинические признаки | Задержка роста, алопеция, липодистрофия, истончение кожи, контрактуры, характерное лицо | Сочетание признаков помогает отличить прогерию от других липодистрофий и синдромов преждевременного старения |
| Ведущие осложнения | Ускоренный атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инсульт | Сердечно-сосудистые события являются основной причиной тяжелой заболеваемости и смерти |
| Подтверждение диагноза | Выявление патогенного варианта LMNA при наличии типичного фенотипа | Молекулярно-генетическая верификация обязательна для подтверждения классической формы |
Мутации в GJB1, кодирующем коннексин 32, преимущественно вызывают Х-сцепленную форму болезни Шарко—Мари—Тута, а нарушения генов неспринов связаны с рядом нервно-мышечных и сенсорных расстройств. Гистон H3 не является типичным причинным белком при классическом синдроме прогерии. Таким образом, сочетание специфического механизма образования прегерина и характерного фенотипа определяет связь заболевания именно с геном LMNA.