2) витамином В12
3) рибофлавином (+)
4) биотином
Глутаровая ацидурия 2 типа — это множественная недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназ (MADD), обусловленная дефектами генов ETFA, ETFB или ETFDH. Рибофлавин является предшественником флавинмононуклеотида и флавинадениндинуклеотида (FMN и FAD) — коферментов, необходимых для работы электрон-транспортного флавопротеина и ряда ацил-КоА-дегидрогеназ. Поэтому пробное назначение рибофлавина позволяет выявить сохранённую остаточную активность ферментного комплекса и определить рибофлавин-чувствительный вариант заболевания.
При MADD нарушается окисление жирных кислот и некоторых аминокислот, вследствие чего формируется сочетанная органическая ацидурия и накапливаются ацилкарнитины различной длины цепи. Заболевание может проявляться гипокетотической гипогликемией, метаболическим ацидозом, гипераммониемией, мышечной гипотонией, слабостью, кардиомиопатией или рабдомиолизом. Наиболее выраженный клинико-биохимический ответ на рибофлавин характерен для позднего, часто связанного с вариантами ETFDH, фенотипа; улучшение состояния и нормализация профиля ацилкарнитинов поддерживают диагноз рибофлавин-чувствительной формы.
Диагностика основывается на сочетании данных тандемной масс-спектрометрии крови, исследования органических кислот мочи, определения активности ферментов или молекулярно-генетического анализа. Карнитин может применяться для коррекции вторичного дефицита, но не устраняет первичный дефект переноса электронов, тогда как витамин B12 и биотин не являются специфическими коферментами этого метаболического пути. Пробу проводят под наблюдением специалиста и одновременно с базовой метаболической терапией, поскольку при декомпенсации необходимы также энергоподдержка, коррекция ацидоза и исключение голодания.
| Признак | Глутаровая ацидурия 2 типа | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Первичный дефект | Недостаточность ETF или ETF-дегидрогеназы вследствие вариантов в ETFA, ETFB, ETFDH | Нарушается передача электронов от нескольких флавинзависимых дегидрогеназ в дыхательную цепь |
| Спектр метаболитов | Повышение ацилкарнитинов короткой, средней и длинной цепи | Множественный профиль отличает заболевание от изолированного дефекта одной дегидрогеназы |
| Органические кислоты мочи | Глутаровая, этилмалоновая, адипиновая, субериновая и другие дикарбоновые кислоты | Подтверждает нарушение окисления жирных кислот и аминокислот |
| Типичные проявления | Гипокетотическая гипогликемия, метаболический ацидоз, мышечная слабость, кардиомиопатия, рабдомиолиз | Тяжесть варьирует от неонатальной декомпенсации до позднего миопатического фенотипа |
| Кофакторная терапия | Рибофлавин | Предоставляет предшественники FMN и FAD и может повысить остаточную активность дефектного комплекса |
| Ответ на лечение | Снижение ацилкарнитинов и органических кислот, уменьшение мышечной симптоматики | Биохимическая и клиническая динамика служит признаком рибофлавин-чувствительности |
| Отличие от глутаровой ацидурии 1 типа | При 1 типе дефектна преимущественно глутарил-КоА-дегидрогеназа, ген GCDH | Изолированное повышение глутарилкарнитина и отсутствие типичного множественного профиля указывают на другой диагноз |
Рибофлавин назначают длительно в индивидуально подобранной дозе, оценивая клинический и лабораторный ответ. Отсутствие выраженного эффекта не исключает MADD, поскольку чувствительность зависит от молекулярного дефекта и остаточной функции белка. В период инфекций и голодания требуется профилактика катаболизма и своевременное лечение метаболической декомпенсации. Таким образом, проба с рибофлавином имеет одновременно терапевтическое и функционально-диагностическое значение.