2) SRY
3) DAX-1
4) AR
Патогенные активирующие варианты гена GNAS, ранее обозначавшегося GNAS1, являются молекулярной причиной синдрома Мак-Кьюна—Олбрайта. Ген кодирует α-субъединицу стимулирующего G-белка Gsα; её конститутивная активация вызывает постоянную стимуляцию аденилатциклазы, накопление циклического АМФ и автономную гормональную активность поражённых клеток. Вариант возникает постзиготно, поэтому заболевание имеет мозаичный характер, а выраженность проявлений зависит от распределения мутантных клеток в тканях.
Преждевременное половое созревание при этом синдроме первоначально является периферическим, то есть гонадотропин-независимым. У девочек автономно функционирующие фолликулярные кисты яичников периодически продуцируют эстрогены, вызывая раннее развитие молочных желёз, маточные кровотечения, ускорение роста и опережение костного возраста при низком или подавленном уровне гонадотропинов. У мальчиков проявление встречается реже и связано с автономной продукцией тестостерона в яичках.
Диагностическую значимость имеют сочетание раннего полового развития с пятнами цвета кофе с молоком , фиброзной дисплазией костей и другими гиперфункциональными эндокринопатиями. Молекулярное подтверждение может быть затруднено из-за соматического мозаицизма: патогенный вариант не всегда определяется в лейкоцитах периферической крови, поэтому при необходимости исследуют поражённую ткань. Длительное воздействие половых стероидов способно вторично активировать гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему и привести к присоединению центрального преждевременного полового созревания.
| Ген или диагностический признак | Основной механизм | Значение для дифференциальной диагностики |
|---|---|---|
| GNAS (GNAS1) | Мозаичная активирующая мутация Gsα с усилением передачи сигнала через цАМФ | Вызывает автономные эндокринопатии, включая периферическое преждевременное половое созревание |
| SRY | Нарушение формирования яичка у эмбриона с кариотипом 46,XY | Характерны дисгенезия гонад и нарушение половой дифференцировки, а не автономное раннее созревание |
| NR0B1 (DAX-1) | Нарушение развития коры надпочечников и регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси | Типичны врождённая гипоплазия надпочечников и гипогонадотропный гипогонадизм с задержкой пубертата |
| AR | Снижение или отсутствие чувствительности тканей к андрогенам | Приводит к синдрому нечувствительности к андрогенам и недостаточной вирилизации |
| Периферическая форма | Продукция половых стероидов независимо от гонадолиберина и гонадотропинов | ЛГ и ФСГ низкие, ответ ЛГ на стимуляцию гонадолиберином остаётся допубертатным |
| Центральная форма | Преждевременная активация гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы | Определяются пубертатный ответ ЛГ и последовательное прогрессирование вторичных половых признаков |
| Синдромальные признаки | Мозаичное поражение костной, кожной и эндокринной тканей | Фиброзная дисплазия, пятна кофе с молоком и эндокринная гиперфункция поддерживают диагноз синдрома Мак-Кьюна—Олбрайта |
При обследовании оценивают уровни ЛГ, ФСГ и половых стероидов, костный возраст и состояние гонад по данным ультразвукового исследования. У девочек характерны рецидивирующие односторонние кисты яичников и несоответствие выраженной эстрогенизации низким гонадотропинам. Лечение направлено на ограничение действия или синтеза половых стероидов и предупреждение чрезмерного ускорения костного созревания. При вторичной активации центрального механизма дополнительно применяют длительно действующие аналоги гонадолиберина.