2) гексаилсфингозин
3) глоботриазилсфингозин (+)
4) лизосфингомиелин-509
При болезни Фабри повышается глоботриазилсфингозин, или lyso-Gb3, — деацилированное производное глоботриаозилцерамида (Gb3). Причиной служит патогенный вариант гена GLA, кодирующего лизосомную α-галактозидазу A. Недостаточность фермента нарушает деградацию Gb3, который накапливается в лизосомах, а образование и накопление lyso-Gb3 отражают выраженность сфинголипидного обменного дефекта.
Lyso-Gb3 определяется преимущественно в плазме или сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии и является наиболее характерным биохимическим маркером болезни Фабри. Его повышение поддерживает диагноз, особенно у мужчин с низкой активностью α-галактозидазы A; окончательное подтверждение проводят молекулярно-генетическим исследованием GLA. У женщин из-за вариабельной инактивации одной X-хромосомы активность фермента и концентрация lyso-Gb3 могут быть нормальными, поэтому генетическое исследование имеет принципиальное значение.
Накопление Gb3 и lyso-Gb3 в эндотелии сосудов, кардиомиоцитах, подоцитах и нервной ткани связано с акропарестезиями, ангиокератомами, гипогидрозом, поражением почек, гипертрофической кардиомиопатией и цереброваскулярными осложнениями. В отличие от других лизосфинголипидов, lyso-Gb3 наиболее специфично указывает на нарушение катаболизма глоботриаозилцерамида при болезни Фабри.
| Заболевание | Основной лизосфинголипид или биомаркер | Ферментный или генетический дефект | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| Болезнь Фабри | Глоботриазилсфингозин (lyso-Gb3) | Недостаточность α-галактозидазы A; варианты гена GLA | Характерное повышение; используется для поддержки диагноза и мониторинга ответа на ферментозаместительную терапию или фармакологический шаперон |
| Болезнь Гоше | Глюкозилсфингозин (lyso-Gb1), иногда обозначаемый как hexosylsphingosine | Недостаточность β-глюкоцереброзидазы; варианты GBA1 | Маркер накопления глюкозилцерамида; помогает отличать болезнь Гоше от болезни Фабри |
| Ниманна—Пика типа C | Лизосфингомиелин-509, оксистеролы и желчные кислоты | Нарушение внутриклеточного транспорта холестерина; гены NPC1 или NPC2 | Поддерживает диагностику нарушения транспорта липидов, а не дефицита α-галактозидазы A |
| Дефицит кислой сфингомиелиназы, болезнь Ниманна—Пика A/B | Лизосфингомиелин | Недостаточность кислой сфингомиелиназы; варианты SMPD1 | Отражает накопление сфингомиелина и имеет иной метаболический профиль, чем lyso-Gb3 |
| Болезнь Краббе | Галактозилсфингозин (психозин) | Недостаточность галактоцереброзидазы; варианты GALC | Связан с токсическим накоплением психозина и прогрессирующей демиелинизацией |
| Болезнь Фабри: подтверждение | Lyso-Gb3 в сочетании с активностью фермента | Снижение активности α-галактозидазы A и патогенный вариант GLA | Биомаркер не заменяет ферментное и генетическое подтверждение, особенно у женщин и при поздних или атипичных формах |
Концентрация lyso-Gb3 часто коррелирует с тяжестью классического фенотипа, однако интерпретируется с учетом пола, возраста, клинической картины и типа варианта GLA. После начала специфической терапии ее снижение может использоваться для оценки биохимического ответа, но не исключает необходимости наблюдения за функцией почек, сердца и нервной системы. Выявление повышенного lyso-Gb3 у пациента с соответствующими симптомами должно приводить к целенаправленному обследованию на болезнь Фабри.