2) С5
3) С3, С0
4) C14
Дефицит голокарбоксилазсинтетазы (ген HLCS) вызывает множественную недостаточность биотинзависимых карбоксилаз. Этот фермент присоединяет биотин к апокарбоксилазам, необходимый для их активации. При его дефиците нарушается катаболизм лейцина вследствие снижения активности 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы, накапливаются производные 3-гидроксиизовалериановой кислоты, которые соединяются с карнитином и образуют 3-гидроксиизовалерилкарнитин — C5OH.
Повышение C5OH является характерным признаком нарушения обмена биотина и особенно важно при неонатальном скрининге. Дополнительно могут увеличиваться C3 и другие показатели из-за снижения активности пропионил-КоА-карбоксилазы, однако именно C5OH наиболее типичен для множественной карбоксилазной недостаточности. Клинически заболевание проявляется метаболическим ацидозом, кетозом, гипераммониемией, судорогами, гипотонией, алопецией и дерматитом; подтверждение проводят исследованием органических кислот мочи, активности ферментов, ответа на биотин и молекулярно-генетическим анализом.
| Показатель или заболевание | Типичный профиль | Патогенетическое объяснение и диагностическое значение |
|---|---|---|
| Дефицит голокарбоксилазсинтетазы | Выраженное повышение C5OH; возможно увеличение C3 | Множественная недостаточность биотинзависимых карбоксилаз; характерны органическая ацидурия и раннее начало метаболической декомпенсации |
| Изолированный дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы | Преимущественно повышение C5OH | Нарушение катаболизма лейцина; дифференциация с дефицитом голокарбоксилазсинтетазы требует оценки других органических кислот и клинической картины |
| Изовалериановая ацидемия | Повышение C5 | Накапливается изовалерилкарнитин вследствие дефекта изовалерил-КоА-дегидрогеназы; C5 не является основным маркером дефицита голокарбоксилазсинтетазы |
| Пропионовая ацидемия и метилмалоновая ацидемия | Повышение C3 | Отражает накопление пропионилкарнитина; увеличение C3 возможно и при множественной карбоксилазной недостаточности, но не обладает достаточной специфичностью |
| Дефекты окисления длинноцепочечных жирных кислот | Повышение C14 и других длинноцепочечных ацилкарнитинов | Характерны нарушения митохондриального β-окисления, гипокетотическая гипогликемия и кардиомиопатия; профиль не соответствует первичному дефекту метаболизма биотина |
| Первичный дефицит карнитина | Снижение свободного карнитина C0 | Низкий C0 отражает истощение внутриклеточного пула карнитина и не является диагностическим признаком дефицита голокарбоксилазсинтетазы |
| Дефицит биотинидазы | Возможен профиль с повышением C5OH и органической ацидурией | Нарушено высвобождение и повторное использование биотина; заболевание входит в дифференциальный ряд и подтверждается отдельным ферментным и генетическим исследованием |
Таким образом, повышение C5OH связано с накоплением промежуточных продуктов распада лейцина и их конъюгацией с карнитином. Выявление этого маркера требует дальнейшего подтверждения, поскольку аналогичные изменения возможны при изолированном дефиците 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы и дефиците биотинидазы. Лечение дефицита голокарбоксилазсинтетазы основано на назначении высоких доз биотина, коррекции метаболического ацидоза и своевременной терапии интеркуррентных инфекций. Раннее начало лечения обычно предотвращает необратимое неврологическое повреждение.