2) дошкольный период
3) младший школьный период
4) старший школьный период
Острая форма тирозинемии I типа обычно манифестирует в первые месяцы жизни, чаще до шестимесячного возраста. Ранний дебют обусловлен выраженным дефицитом фумарилацетоацетатгидролазы (FAH) — конечного фермента катаболизма тирозина. В результате уже после начала белкового питания быстро накапливаются токсичные метаболиты, прежде всего фумарилацетоацетат и сукцинилацетон, повреждающие гепатоциты и эпителий почечных канальцев.
В клинической картине у младенца преобладает острое поражение печени: нарушение синтеза факторов свертывания, геморрагический синдром, гипогликемия, желтуха, асцит, гепатомегалия и быстро прогрессирующая печеночная недостаточность. Коагулопатия может быть непропорционально тяжелой по отношению к повышению активности аминотрансфераз, поэтому относительно умеренные значения АЛТ и АСТ не исключают серьезного поражения печени. Одновременно возможна проксимальная тубулопатия с потерей фосфатов, глюкозы и аминокислот, хотя выраженный гипофосфатемический рахит чаще характерен для более поздних вариантов заболевания.
Ключевой диагностический признак — повышение концентрации сукцинилацетона в сухом пятне крови, плазме или моче; его обнаружение высокоспецифично для тирозинемии I типа. Изолированное повышение тирозина недостаточно для постановки диагноза, поскольку встречается при незрелости печени и других заболеваниях. Диагноз подтверждают выявлением биаллельных патогенных вариантов гена FAH, однако при тяжелой печеночной недостаточности лечение нитизиноном начинают сразу после обоснованного подозрения, не ожидая завершения молекулярно-генетического исследования.
| Критерий | Острая форма | Подострая или хроническая форма | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| Возраст манифестации | Первые месяцы жизни, обычно до 6 месяцев | Вторая половина первого года жизни или более поздний возраст | Ранний дебют с печеночной недостаточностью поддерживает диагноз острой формы |
| Ведущий синдром | Острая печеночная недостаточность, геморрагический синдром, гипогликемия | Гепатомегалия, цирроз, задержка роста, рахит | Отражает скорость накопления токсичных метаболитов |
| Гемостаз | Выраженное удлинение протромбинового времени и снижение факторов свертывания | Нарушения обычно развиваются постепенно | Тяжелая коагулопатия возможна при умеренном повышении АЛТ и АСТ |
| Поражение почек | Проксимальная тубулопатия может быть умеренной | Синдром Фанкони, гипофосфатемия и рахит выражены сильнее | Подтверждает системный гепаторенальный характер заболевания |
| Сукцинилацетон | Повышен в крови и моче | Также повышен независимо от клинической формы | Наиболее специфичный биохимический маркер тирозинемии I типа |
| Альфа-фетопротеин | Часто значительно повышен | Может сохраняться повышенным при хроническом поражении печени | Используется для наблюдения за поражением печени и риском гепатоцеллюлярной карциномы |
| Основные дифференциальные диагнозы | Галактоземия, неонатальный гемохроматоз, митохондриальные гепатопатии, сепсис | Наследственная непереносимость фруктозы, болезни накопления, другие причины цирроза и рахита | Наличие сукцинилацетона позволяет отличить дефицит FAH от большинства сходных состояний |
Нитизинон блокирует более ранний этап распада тирозина и предотвращает образование сукцинилацетона и других токсичных соединений. Препарат назначают в сочетании с диетическим ограничением тирозина и фенилаланина, контролируя концентрацию аминокислот и функцию печени. Неонатальный скрининг по сукцинилаина, контролируяцетону позволяет начать терапию до появления печеночной недостаточности и существенно улучшает прогноз. Даже при эффективном лечении необходимы длительное наблюдение, ультразвуковой контроль печени и определение альфа-фетопротеина из-за сохраняющегося риска узловых изменений и гепатоцеллюлярно карциномы.