2) 8, 10, 21, 22
3) 5, 9, 16, 18
4) 3, 4, 12, 13
Ограниченный плацентарный мозаицизм (confined placental mosaicism, CPM) означает наличие анеуплоидной клеточной линии в хорионе или плаценте при отсутствии либо недоказанности такого клона у плода. Он может возникать после постзиготической ошибки деления или вследствие спасения трисомии, когда из трисомной клеточной линии удаляется одна хромосома. Если удаляется единственная хромосома, унаследованная от одного из родителей, в оставшейся дисомной линии обе гомологичные хромосомы происходят от одного родителя — формируется однородительская дисомия (UPD).
Хромосомы 7, 11, 14 и 15 содержат клинически значимые импринтированные участки, экспрессия которых зависит от родительского происхождения аллеля. Поэтому при CPM с их вовлечением необходимо определить не только кариотип плода, но и происхождение двух гомологов. UPD(7) может быть связана с синдромом Сильвера—Рассела, нарушения импринтинга 11p15 — с синдромами Беквита—Видемана или Сильвера—Рассела, UPD(14) — с синдромами Temple или Kagami—Ogata, а UPD(15) — с синдромами Прадера—Вилли и Ангельмана.
Нормальный кариотип или отсутствие мозаицизма в амниотической жидкости не исключают UPD, поскольку дисомия может присутствовать в эуплоидной клеточной линии плода. Подтверждение проводят молекулярно-генетически: анализом полиморфных маркеров STR или SNP у плода и обоих родителей, а при подозрении на нарушение импринтинга — также исследованием метилирования специфических локусов. Таким образом, правильным является вариант, включающий хромосомы 7, 11, 14 и 15.
| Хромосома | Клинически значимый механизм | Возможные последствия UPD | Предпочтительное подтверждение |
|---|---|---|---|
| 7 | Нарушение дозы и родительского происхождения импринтированных генов, возможна также изодисомия с раскрытием рецессивного варианта | UPD(7)mat, прежде всего синдром Сильвера—Рассела; задержка роста, относительная макроцефалия, асимметрия | STR/SNP-анализ трио; при необходимости — оценка импринтинга |
| 11 | Нарушение импринтинга в области 11p15, регулирующей рост и развитие | Патерн отцовской UPD 11p15 — синдром Беквита—Видемана; материнский патерн может сопровождаться синдромом Сильвера—Рассела | Метилирование 11p15, MLPA или метилчувствительный анализ совместно с исследованием происхождения аллелей |
| 14 | Дисрегуляция импринтированных генов 14q32 | UPD(14)mat — синдром Temple; UPD(14)pat — синдром Kagami—Ogata, нарушения роста, скелетные и грудо-абдоминальные особенности | STR/SNP-анализ и исследование метилирования региона 14q32 |
| 15 | Изменение экспрессии генов импринтингового центра 15q11-q13 | Материнская UPD(15) — синдром Прадера—Вилли; отцовская UPD(15) — синдром Ангельмана | Метилирование 15q11-q13, затем анализ делеции, UPD или дефекта импринтинга |
| Мозаицизм в хорионе | Возможен трисомный rescue с образованием UPD в эуплоидной линии плода | Нормальный результат исследования амниотической жидкости не устраняет риск UPD | Инвазивный материал плода и генотипирование плода с обоими родителями |
| Интерпретация результата | Гетеродисомия и изодисомия имеют разную выявляемость и клинические последствия | Изодисомия может приводить к проявлению аутосомно-рецессивного заболевания, даже если импринтинг не нарушен | SNP-микроматричный анализ выявляет участки гомозиготности, но для доказательства родительского происхождения требуется анализ трио |
Обязательное исключение UPD при таком варианте CPM обусловлено не самой плацентарной анеуплоидией, а возможным последствием её коррекции в эмбриональных клетках. Наибольшую клиническую значимость имеют нарушения геномного импринтинга и потенциальное выявление рецессивных мутаций при изодисомии. Генетическое консультирование должно учитывать фенотип плода, данные ультразвукового исследования, тип выявленного мозаицизма и результаты молекулярного анализа. При обнаружении UPD необходима целенаправленная оценка соответствующего синдрома и последующее наблюдение за ростом и развитием ребёнка.