2) ADAMTS2
3) COL1A1 (+)
4) COL5A1
Несовершенный остеогенез 1 типа в классической классификации Sillence чаще всего обусловлен гетерозиготными патогенными вариантами в гене COL1A1, кодирующем α1-цепь коллагена I типа. Молекула этого коллагена состоит из двух α1- и одной α2-цепи и формирует основную органическую матрицу кости, а также входит в состав склеры, дентина, сухожилий и связок. Для 1 типа характерен преимущественно количественный дефект: вследствие утраты функции одного аллеля образуется сниженное количество структурно нормального коллагена I типа; наследование обычно аутосомно-доминантное.
Наиболее типичны патогенные nonsense-, frameshift- и некоторые сплайсинговые варианты, приводящие к преждевременной остановке трансляции и деградации дефектной матричной РНК. Клинически это проявляется повторными переломами при минимальной травме, голубыми склерами, иногда несовершенным дентиногенезом, умеренной гипермобильностью суставов и поздним снижением слуха; выраженная деформация длинных костей и тяжелая задержка роста обычно отсутствуют или выражены слабо. Диагноз устанавливают по совокупности клинических и рентгенологических признаков и подтверждают выявлением патогенного варианта в COL1A1 методом молекулярно-генетического исследования.
Остальные указанные гены преимущественно связаны с другими наследственными заболеваниями соединительной ткани. Варианты в PLOD1 нарушают гидроксилирование лизина коллагена и характерны для кифосколиотического синдрома Элерса—Данлоса, ADAMTS2 — для дерматоспараксисного типа этого синдрома, а COL5A1 — для классического типа с гиперрастяжимостью кожи и атрофическими рубцами. Поэтому именно COL1A1 является правильным ответом для наиболее распространённого варианта несовершенного остеогенеза 1 типа.
| Ген | Нарушенный белок или процесс | Типичное заболевание и отличительные признаки |
|---|---|---|
| COL1A1 | Снижение количества α1-цепи коллагена I типа; количественный дефект коллагена | Несовершенный остеогенез 1 типа: повторные переломы, голубые склеры, обычно легкое течение, аутосомно-доминантное наследование |
| COL1A2 | Нарушение синтеза α2-цепи коллагена I типа | Различные формы несовершенного остеогенеза; фенотип варьирует от легкого до тяжелого, возможны переломы и деформации костей |
| PLOD1 | Дефицит лизилгидроксилазы 1, нарушение созревания и поперечного сшивания коллагена | Кифосколиотический синдром Элерса—Данлоса: врожденная гипотония, прогрессирующий кифосколиоз, гипермобильность суставов, хрупкость кожи |
| ADAMTS2 | Дефектプロколлаген-N-протеиназы, нарушение отщепления пропептидов коллагена | Дерматоспараксисный синдром Элерса—Данлоса: крайне хрупкая, дряблая кожа, выраженная склонность к кровоподтекам, характерные черты лица |
| COL5A1 | Нарушение синтеза коллагена V типа, регулирующего организацию коллагеновых волокон | Классический синдром Элерса—Данлоса: гиперрастяжимость кожи, атрофические рубцы, генерализованная гипермобильность суставов |
| IFITM5 | Изменение функции белка IFITM5, участвующего в формировании костной ткани | Несовершенный остеогенез 5 типа: гиперпластические костные мозоли, кальцификация межкостных мембран предплечья, переломы и склероз костей |
Ведение заболевания включает профилактику травм, лечебную физкультуру, ортопедическое наблюдение, контроль состояния зубов и слуха. При значимой частоте переломов у детей могут применяться бисфосфонаты для снижения костной хрупкости и улучшения минеральной плотности кости, хотя они не устраняют генетический дефект. При аутосомно-доминантном варианте у носителя патогенного варианта риск передачи заболевания каждому ребенку составляет 50%, поэтому показано медико-генетическое консультирование. С учетом вариабельной экспрессивности оценка должна включать обследование родственников первой степени родства.