2) 10
3) 50
4) 25 (+)
Правильный ответ — 25%. Тирозинемия I типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлена патогенными вариантами в обеих копиях гена FAH, кодирующего фумарилацетоацетатгидролазу. При наличии больного ребенка клинически здоровые родители обычно являются обязательными гетерозиготными носителями: при сочетании генотипов FAH+/− × FAH+/− вероятность рождения ребенка с двумя патологическими аллелями составляет 1/4, то есть 25%.
Риск рассчитывается для каждой беременности независимо от исходов предыдущих беременностей. В 50% случаев ребенок будет здоровым носителем одного патогенного варианта, а в 25% — унаследует две нормальные копии гена. Накопление токсичных метаболитов тирозина, прежде всего сукцинилацетона, вызывает прогрессирующее поражение печени и почек; возможны печеночная недостаточность, тубулопатия с синдромом Фанкони, задержка развития и повышенный риск гепатоцеллюлярной карциномы.
Ключевым биохимическим признаком является повышение сукцинилацетона в крови или моче, поскольку этот показатель более специфичен для тирозинемии I типа, чем изолированное увеличение тирозина. Диагноз подтверждают молекулярно-генетическим исследованием гена FAH с выявлением патогенных вариантов в обеих аллелях. При известном семейном варианте возможны целенаправленная пренатальная диагностика и раннее обследование новорожденного.
| Показатель | Генетическая или клиническая характеристика | Практическое значение |
|---|---|---|
| Генотип больного ребенка | FAH−/− — две патогенные аллели | Развивается тирозинемия I типа |
| Риск больного ребенка | 25% при каждой беременности в паре носителей | Риск не зависит от состояния предыдущих детей |
| Здоровый носитель | FAH+/− — одна патогенная аллель | Обычно клинических проявлений нет; вероятность — 50% |
| Здоровый неноситель | FAH+/+ — две нормальные аллели | Не болеет и не передает семейный вариант; вероятность — 25% |
| Специфический биохимический маркер | Сукцинилацетон в крови или моче | Высокая диагностическая специфичность для тирозинемии I типа |
| Основные органы-мишени | Печень и почки; возможны коагулопатия, тубулопатия, гипофосфатемический рахит | Определяют тяжесть заболевания и необходимость срочного лечения |
| Подтверждение диагноза | Биаллельные патогенные варианты FAH в сочетании с характерной биохимией | Позволяет проводить каскадное обследование родственников и пренатальную диагностику |
Раннее выявление заболевания принципиально важно, поскольку специфическая терапия нитизиноном блокирует образование токсичных промежуточных метаболитов. Лечение дополняют ограничением тирозина и фенилаланина в рационе под контролем метаболического профиля. При тяжелом необратимом поражении печени может потребоваться трансплантация. Родителям рекомендуется медико-генетическое консультирование с исследованием семейного варианта FAH и обсуждением репродуктивных возможностей.