2) 20 с кардиомиопатии
3) 1 года с генерализованных эпилептических приступов
4) 2 лет с мышечной слабости и гипотонии (+)
Синдром истощения митохондриальной ДНК, связанный с геном TK2, наследуется по аутосомно-рецессивному типу и чаще имеет миопатический фенотип с началом в младенческом или раннем детском возрасте, обычно до 2 лет. Ген TK2 кодирует митохондриальную тимидинкиназу 2, участвующую в метаболизме нуклеотидов, необходимых для репликации и поддержания митохондриальной ДНК. Б biallelic патогенные варианты приводят к снижению числа копий митохондриальной ДНК и вторичному нарушению окислительного фосфорилирования.
Клинически заболевание чаще начинается с аксиальной и проксимальной мышечной слабости, генерализованной гипотонии, задержки моторного развития и постепенно нарастающей дыхательной недостаточности вследствие слабости дыхательной мускулатуры. Возможны дисфагия, трудности кормления, контрактуры и повышение активности креатинкиназы; выраженность поражения центральной нервной системы обычно невелика. Поэтому сочетание раннего дебюта с мышечной слабостью и гипотонией является наиболее характерным для TK2-ассоциированного синдрома, тогда как эпилептические приступы и первичная кардиомиопатия чаще указывают на другие варианты митохондриальной патологии.
Диагноз подтверждают выявлением патогенных или вероятно патогенных вариантов TK2 в компаунд-гетерозиготном либо гомозиготном состоянии с учетом соответствия клиническому фенотипу. При необходимости используют исследование мышечной ткани или других доступных тканей для определения степени истощения митохондриальной ДНК и анализ активности дыхательной цепи; нормальный показатель в крови не исключает заболевания, поскольку тканеспецифичность особенно характерна для миопатических форм.
| Признак | TK2-ассоциированный синдром | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Тип наследования | Аутосомно-рецессивный | Ожидаются патогенные варианты в обеих копиях гена TK2 |
| Возраст дебюта | Чаще младенческий и ранний детский, обычно до 2 лет | Раннее начало поддерживает тяжелый миопатический фенотип |
| Ведущие симптомы | Мышечная слабость, гипотония, задержка моторного развития | Преимущественно поражаются аксиальные и проксимальные мышцы |
| Дыхательная система | Гиповентиляция и дыхательная недостаточность из-за слабости дыхательных мышц | Необходимы регулярная оценка функции внешнего дыхания и ночной мониторинг |
| Кардиологические проявления | Обычно не являются доминирующим признаком | Выраженная кардиомиопатия заставляет искать другие гены синдрома истощения митохондриальной ДНК |
| Лабораторные признаки | Повышение креатинкиназы различной степени, признаки миопатии | Изменения неспецифичны и должны интерпретироваться вместе с генетическими данными |
| Подтверждение диагноза | Биаллельные варианты TK2, при необходимости — снижение содержания митохондриальной ДНК в мышце | Сочетание молекулярного подтверждения и тканевого фенотипа повышает диагностическую достоверность |
Течение заболевания может существенно различаться: от тяжелой врожденной или младенческой миопатии до более поздних и медленно прогрессирующих форм. Основу помощи составляют респираторная поддержка, нутритивная коррекция, профилактика аспирации, физиотерапия и лечение контрактур. Генетическое консультирование необходимо для оценки риска повторения заболевания в семье и проведения каскадного обследования родственников. Для отдельных пациентов изучается заместительная терапия дезоксинуклеозидами, однако ее применение остается специализированным и не заменяет стандартное симптоматическое ведение.