2) сцепленно с Х-хромосомой (+)
3) аутосомно-рецессивно
4) аутосомно-доминантно
Синдром ломкой X-хромосомы (синдром Мартина–Белл) обусловлен патогенным изменением гена FMR1, расположенного на длинном плече X-хромосомы в локусе Xq27.3, поэтому заболевание относится к Х-сцепленным наследственным состояниям. В большинстве случаев молекулярной основой является экспансия тринуклеотидных повторов CGG в 5′-нетранслируемой области FMR1. При полной мутации число повторов обычно превышает 200, что приводит к гиперметилированию промоторной области и функциональному выключению гена с дефицитом белка FMRP, участвующего в регуляции синаптической пластичности и развития нервной системы.
Фенотип особенно выражен у мужчин, поскольку у них имеется только одна X-хромосома и отсутствует вторая нормальная копия FMR1. У женщин клинические проявления могут быть менее выраженными вследствие наличия второй X-хромосомы и особенностей ее инактивации. Характерны интеллектуальные нарушения различной степени, задержка речевого и психомоторного развития, расстройства аутистического спектра и нарушения поведения; у мужчин после пубертата могут выявляться макроорхидизм, удлиненное лицо и крупные выступающие ушные раковины.
Для синдрома характерен феномен динамической мутации: число CGG-повторов может увеличиваться при передаче аллеля следующим поколениям. Особое значение имеет премутация, содержащая примерно 55–200 повторов: она может расширяться до полной мутации преимущественно при передаче через мать. Диагноз подтверждают молекулярно-генетическим исследованием FMR1 с определением количества CGG-повторов и, при необходимости, оценкой метилирования.
| Признак | Характеристика при синдроме ломкой X-хромосомы |
|---|---|
| Локализация гена | FMR1, участок Xq27.3 X-хромосомы |
| Тип генетического нарушения | Экспансия тринуклеотидных CGG-повторов |
| Полная мутация | Обычно более 200 CGG-повторов с гиперметилированием и подавлением экспрессии FMR1 |
| Премутация | Приблизительно 55–200 CGG-повторов; возможна экспансия в последующих поколениях |
| Половые различия | У мужчин фенотип обычно тяжелее; у женщин выраженность зависит в том числе от инактивации X-хромосомы |
| Ключевые клинические признаки | Интеллектуальные нарушения, задержка речи, поведенческие расстройства, признаки аутистического спектра, макроорхидизм у мужчин |
| Подтверждение диагноза | Молекулярно-генетическое определение числа CGG-повторов в FMR1 и анализ метилирования |
Синдром ломкой X-хромосомы является одной из наиболее частых наследственных причин интеллектуальных нарушений и расстройств нейроразвития. Его наследование имеет особенности, связанные не только с расположением гена на X-хромосоме, но и с нестабильностью повторяющихся последовательностей ДНК. Выявление премутации имеет значение для медико-генетического консультирования семьи и оценки репродуктивного риска. При отягощенном семейном анамнезе информативным является целенаправленное молекулярное исследование FMR1.