2) TRIP4 (+)
3) TRPV4
4) IGHMBP2
Правильный ответ — TRIP4. Биаллельные патогенные варианты этого гена вызывают редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обозначаемое как спинальная мышечная атрофия с врожденными переломами. Ген TRIP4 кодирует ядерный транскрипционный коактиватор, входящий в комплекс ASC-1 и участвующий в регуляции экспрессии генов мышечной дифференцировки и сократительного аппарата. Нарушение его функции приводит к тяжелой врожденной мышечной слабости, гипотонии, снижению двигательной активности плода, дыхательной недостаточности, артрогрипозу и переломам, выявляемым внутриутробно или в неонатальном периоде.
Диагноз устанавливают прежде всего методом секвенирования панели генов, экзома или генома с выявлением двух патогенных вариантов TRIP4 в компаунд-гетерозиготном или гомозиготном состоянии; анализ родителей помогает подтвердить их нахождение в транс-положении. В отличие от 5q-ассоциированной спинальной мышечной атрофии, для этого заболевания нехарактерна гомозиготная делеция экзона 7 SMN1, а врожденные переломы являются важной клинической подсказкой для расширения молекулярно-генетического поиска. Лечение остается преимущественно поддерживающим и включает респираторную и нутритивную помощь, ортопедическое наблюдение, профилактику контрактур и мультидисциплинарную реабилитацию.
| Ген | Тип наследования | Типичный клинический фенотип | Диагностический ориентир |
|---|---|---|---|
| TRIP4 | Аутосомно-рецессивный | Врожденная мышечная слабость, гипотония, дыхательная недостаточность, артрогрипоз, врожденные переломы | Два патогенных варианта TRIP4; характерное сочетание нейромышечного поражения и переломов |
| SMN1 | Аутосомно-рецессивный | Классическая 5q-спинальная мышечная атрофия с преимущественно проксимальной слабостью, арефлексией и фасцикуляциями языка | Делеция или патогенный вариант экзона 7 SMN1; число копий SMN2 модифицирует тяжесть, врожденные переломы не типичны |
| TRPV4 | Чаще аутосомно-доминантный | Врожденная дистальная СМА, вокальная парезная симптоматика, периферическая невропатия или скелетная дисплазия | Гетерозиготный вариант TRPV4; сочетание дистального нейромышечного синдрома со скелетными аномалиями, но не с типичным комплексом врожденных переломов |
| IGHMBP2 | Аутосомно-рецессивный | SMARD1: ранний паралич диафрагмы, дыхательная недостаточность, дистальная мышечная слабость, иногда сенсорная и вегетативная дисфункция | Биаллельные варианты IGHMBP2; ведущим признаком является дыхательная недостаточность вследствие поражения диафрагмы |
| ASCC1 | Аутосомно-рецессивный | Фенотип, близкий к СМА с врожденными переломами: внутриутробная гипокинезия, артрогрипоз, тяжелая слабость и переломы | Еще одна установленная генетическая причина данного клинического синдрома; требует дифференциации с TRIP4-ассоциированным заболеванием |
Врожденные переломы у новорожденного с выраженной гипотонией требуют исключения не только нейромышечных болезней, но и несовершенного остеогенеза, скелетных дисплазий и синдромов фетальной гипокинезии. При подтверждении дефекта TRIP4 терапия, направленная на увеличение продукции белка SMN, не показана, поскольку механизм заболевания не связан с дефицитом SMN1. Генетическое консультирование проводится по аутосомно-рецессивному типу; при подтвержденном носительстве у обоих родителей риск повторения заболевания в каждой беременности составляет 25%.