2) аутосомно-рецессивному
3) аутосомно-доминантному (+)
4) Х-сцепленному доминантному
Транстиретиновая аксональная нейропатия является проявлением наследственного амилоидоза, обусловленного патогенным вариантом гена TTR, кодирующего транстиретин. Ген локализован на 18-й хромосоме, поэтому заболевание не связано с полом и передаётся по аутосомно-доминантному типу: носитель патологического варианта имеет риск передать его каждому ребёнку в среднем 50%. Пенетрантность и возраст манифестации могут существенно различаться, поэтому отсутствие аналогичных симптомов у родственников не исключает наследственную форму.
Патогенные варианты, чаще миссенс-замены, нарушают стабильность тетрамера транстиретина. Образующиеся неправильно свернутые мономеры агрегируют с формированием амилоидных отложений в периферических нервах и вегетативных ганглиях. Клинически это проявляется прогрессирующей дистальной аксональной сенсорной и сенсомоторной полинейропатией, болевым синдромом, нарушением температурной и болевой чувствительности, ортостатической гипотензией, расстройствами моторики желудочно-кишечного тракта; возможны кардиомиопатия и поражение других органов.
Подтверждение наследственной формы включает молекулярно-генетическое исследование гена TTR с выявлением патогенного варианта. Электронейромиография обычно демонстрирует преимущественно аксональный тип поражения, а при биопсии выявляются амилоидные отложения, окрашивающиеся конго красным; их белковую природу целесообразно уточнять иммуногистохимически или методом масс-спектрометрии. Для дифференциальной диагностики важно отличать ATTRv-амилоидоз от AL-амилоидоза и дикого типа ATTR.
| Признак | Наследственный ATTRv-амилоидоз | AL-амилоидоз | Дикий тип ATTR |
|---|---|---|---|
| Этиология | Патогенный вариант гена TTR, чаще гетерозиготный | Моноклональные лёгкие цепи иммуноглобулинов при плазмоклеточной дискразии | Отложение нормального транстиретина без мутации TTR |
| Тип наследования | Аутосомно-доминантный; возможна неполная пенетрантность | Не является моногенным наследственным заболеванием | Наследственная передача не характерна |
| Неврологический фенотип | Прогрессирующая дистальная аксональная полинейропатия, часто с ранним поражением мелких волокон | Нейропатия возможна, но обычно сочетается с системными проявлениями основного заболевания | Выраженная полинейропатия менее типична; преобладает кардиальное поражение |
| Вегетативные нарушения | Ортостатическая гипотензия, нарушения потоотделения, диарея или запоры, эректильная дисфункция | Возможны, но не определяют клинический профиль | Обычно менее выражены |
| Семейный анамнез | Может быть отягощён, но иногда отсутствует из-за вариабельной пенетрантности | Типичная вертикальная передача отсутствует | Семейная агрегация не ожидается |
| Подтверждение диагноза | Патогенный вариант TTR в сочетании с доказательством ATTR-амилоида или характерным фенотипом | Выявление моноклонального белка и типирование AL-амилоида | Отсутствие варианта TTR и подтверждение отложений ATTR, преимущественно в миокарде |
Аутосомно-доминантный характер наследования определяет необходимость обследования родственников первой степени родства после генетического консультирования. При выявлении патогенного варианта TTR оценивают неврологический, кардиологический и вегетативный статус даже при минимальных жалобах. Современная терапия направлена на подавление синтеза транстиретина или стабилизацию его тетрамерной структуры; выбор препарата зависит от фенотипа, стадии заболевания и доступности лечения. Ранняя диагностика особенно важна, поскольку нейрональное повреждение и амилоидные отложения со временем становятся менее обратимыми.