2) дифференциально метилированный район ДНК (+)
3) структурный ген
4) эухроматиновый район
Центр регуляции геномного импринтинга (imprinting control region, ICR) представляет собой цис-регуляторный участок ДНК с родительски-специфическим, то есть дифференциальным, профилем метилирования. Метилирование соответствующего аллеля устанавливается преимущественно в гаметогенезе, сохраняется после оплодотворения и определяет, какие соседние гены будут экспрессироваться с материнской или отцовской хромосомы. Поэтому ICR относят к дифференциально метилированным районам (DMR), а не к структурным генам.
Механизм действия ICR связан с изменением доступности хроматина для транскрипционных факторов, функционированием инсуляторов и регуляцией некодирующих РНК. Классический пример — участок 11p15, контролирующий взаимосвязанную экспрессию IGF2 и H19; другой важный пример — область 15q11–q13, участвующая в формировании синдромов Прадера—Вилли и Ангельмана. Нарушение метилирования ICR, его делеция, мутация связывающихся с ним факторов, однородительская дисомия или дефект поддержания метилирования могут приводить к патологии импринтинга.
| Объект или механизм | Молекулярная характеристика | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Центр регуляции импринтинга | Цис-регуляторная DMR с родительски-специфическим метилированием | Определяет моноаллельную экспрессию соседних генов |
| Структурный ген | Кодирует белок либо функциональную РНК и содержит участок транскрипции | Мутация изменяет продукт гена; сам ген не является обязательным компонентом ICR |
| Дифференциальное метилирование | Различный уровень метилирования материнского и отцовского аллелей | Может быть выявлено бисульфитным секвенированием, MS-MLPA или метилоспецифической ПЦР |
| Эпимутация ICR | Аномальный профиль метилирования без изменения последовательности ДНК | Вызывает нарушение экспрессии генов импринтинг-кластера; иногда имеет мозаичный характер |
| Однородительская дисомия | Обе гомологичные хромосомы или их участок происходят от одного родителя | Приводит к удвоению экспрессии одного импринтингового паттерна; подтверждается анализом происхождения аллелей |
| Гетерохроматиновый участок | Плотно конденсированный, обычно транскрипционно неактивный хроматин | Не является определяющим признаком центра регуляции импринтинга |
Для диагностики нарушений импринтинга первоначально оценивают метилирование соответствующей DMR, поскольку этот тест выявляет наиболее частый общий молекулярный признак заболевания. При обнаружении дефекта дополнительно исследуют делеции и дупликации, однородительскую дисомию и последовательность генов, участвующих в установлении или поддержании метилирования. Интерпретация результата должна учитывать родительское происхождение аллеля и возможный мозаицизм. Таким образом, ключевым свойством ICR является не принадлежность к определённому типу упаковки хроматина, а дифференциальное метилирование и эпигенетическое управление экспрессией генов.