2) TTN, TPM1, TPM2, PTBP1 и TNNC1
3) KCNQ1, KCNA1, KCNQ5, KCNE1 и SCN1
4) LMNA, FLNC, RBM20, DES, PLN и SCN5A (+)
Правильный ответ — гены LMNA, FLNC, RBM20, DES, PLN и SCN5A. Патогенные варианты в этих генах формируют аритмогенный фенотип дилатационной кардиомиопатии: желудочковые тахиаритмии и внезапная сердечная смерть могут возникать при умеренном снижении фракции выброса левого желудочка и до развития выраженной сердечной недостаточности. Для такого фенотипа характерно несоответствие между степенью электрической нестабильности миокарда и выраженностью его механической дисфункции.
Белок ламина A/C, кодируемый LMNA, участвует в поддержании структуры ядра кардиомиоцита; его дефекты часто вызывают нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, наджелудочковые и желудочковые аритмии. Варианты в FLNC, DES и PLN ассоциированы с повреждением цитоскелета, нарушением работы саркоплазматического ретикулума и формированием миокардиального фиброза. RBM20 регулирует альтернативный сплайсинг кардиальных белков, включая титин, а SCN5A кодирует натриевый канал Nav1.5; его патогенные варианты нарушают генерацию и проведение возбуждения.
Клиническими признаками генетически обусловленного аритмогенного варианта ДКМП являются ранние желудочковые экстрасистолы, неустойчивая или устойчивая желудочковая тахикардия, синкопальные состояния, фибрилляция предсердий в молодом возрасте, прогрессирующая блокада проводящей системы и отягощённый семейный анамнез внезапной сердечной смерти. Важное значение имеют суточное мониторирование ЭКГ, магнитно-резонансная томография сердца с оценкой позднего гадолиниевого усиления и молекулярно-генетическое исследование с интерпретацией варианта по критериям ACMG. Ген TTN является частой причиной ДКМП, однако именно перечисленная комбинация генов более характерна для фенотипа с высоким риском жизнеугрожающих аритмий.
| Ген | Основной механизм | Типичные клинические признаки | Аритмогенные маркеры и значение |
|---|---|---|---|
| LMNA | Дефект ядерной ламины и механической устойчивости кардиомиоцитов | ДКМП, атриовентрикулярные блокады, фибрилляция предсердий | Ранние нарушения проводимости, желудочковая тахикардия; риск внезапной смерти может быть высоким даже при умеренной дисфункции ЛЖ |
| FLNC | Нарушение организации цитоскелета и межклеточного механического взаимодействия | Аритмогенная ДКМП, возможное сочетание с миофибриллярной миопатией | Желудочковые аритмии, выраженный фиброз миокарда и позднее гадолиниевое усиление на МРТ сердца |
| RBM20 | Нарушение сплайсинга транскриптов белков саркомера и цитоскелета | Семейная ДКМП с ранним снижением сократимости | Высокая частота желудочковой тахикардии и прогрессирование сердечной недостаточности; требуется длительный мониторинг ритма |
| DES | Дефект десмина и промежуточных филаментов кардиомиоцита | ДКМП, нарушения проводимости, иногда скелетная миопатия | Фиброз, блокады и желудочковые аритмии; сочетание кардиальных и мышечных проявлений повышает вероятность генетической природы |
| PLN | Нарушение регуляции кальциевого обмена в кардиомиоците | ДКМП или гипокинетический кардиомиопатический фенотип, семейная агрегация | Желудочковые аритмии и фиброз, нередко непропорциональные степени дилатации и снижению фракции выброса |
| SCN5A | Дисфункция натриевого канала Nav1.5 и замедление проведения импульса | Блокады, синдром слабости синусового узла, фибрилляция предсердий, ДКМП | Расширение комплекса QRS, нарушения внутрижелудочковой проводимости и желудочковые тахиаритмии |
| TTN | Дефект титина — крупного белка саркомера | Частая генетическая форма ДКМП, нередко с преимущественным снижением сократимости ЛЖ | Риск аритмий существует, но в среднем менее специфичен для выраженного аритмогенного фенотипа, чем при LMNA, FLNC или RBM20 |
Выявление патогенного варианта в генах высокого аритмогенного риска влияет на частоту наблюдения и тактику профилактики внезапной сердечной смерти. Решение об имплантации кардиовертера-дефибриллятора принимают с учётом генотипа, документированных аритмий, фиброза по МРТ, фракции выброса, состояния проводящей системы и семейного анамнеза. Всем пациентам показано обследование родственников первой степени родства с использованием клинического и, при установленном варианте, каскадного генетического скрининга. При выявлении патогенного варианта необходимо также исключать фенокопии ДКМП и оценивать потенциально обратимые причины поражения миокарда.