2) гена PAH (+)
3) генов GALT, GALK1, GALE
4) гена CYP21OHA
Фенилкетонурия обусловлена биаллельными патогенными вариантами гена PAH и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген кодирует фенилаланингидроксилазу — преимущественно печёночный фермент, который при участии тетрагидробиоптерина превращает фенилаланин в тирозин. Снижение или отсутствие активности фермента приводит к гиперфенилаланинемии, относительному дефициту тирозина и образованию фенилкетонов.
Избыточный фенилаланин нарушает транспорт других крупных нейтральных аминокислот через гематоэнцефалический барьер, синтез нейромедиаторов и процессы миелинизации. Без раннего лечения развиваются необратимое нарушение когнитивного развития, судороги, поведенческие расстройства, микроцефалия и гипопигментация. Диагностическим признаком служит стойкое повышение концентрации фенилаланина, выявляемое при неонатальном скрининге; диагноз уточняют количественным анализом аминокислот, определением отношения фенилаланин/тирозин и молекулярно-генетическим исследованием PAH.
| Состояние | Основной ген или группа генов | Биохимический дефект | Дифференциальные признаки |
|---|---|---|---|
| Классическая фенилкетонурия | PAH | Резко сниженная активность фенилаланингидроксилазы | Выраженная гиперфенилаланинемия; без лечения высокий риск тяжёлого нейрокогнитивного поражения |
| Умеренная фенилкетонурия | PAH | Частично сохранённая активность фермента | Менее высокая концентрация фенилаланина; возможна чувствительность к сапроптерину |
| Лёгкая гиперфенилаланинемия | PAH | Умеренное снижение гидроксилирования фенилаланина | Невысокое стойкое повышение фенилаланина при относительно благоприятном фенотипе |
| Дефекты обмена тетрагидробиоптерина | PTS, QDPR, GCH1 и другие | Недостаток синтеза или регенерации кофактора BH4 | Гиперфенилаланинемия сочетается с дефицитом дофамина и серотонина; исследуют птерины и активность дигидроптеридинредуктазы |
| Галактоземии | GALT, GALK1, GALE | Нарушение метаболизма галактозы | Желтуха, гепатопатия, катаракта или другие проявления после употребления молока; гиперфенилаланинемия не является ведущим признаком |
| Врождённая дисфункция коры надпочечников | CYP21A2; прежнее обозначение — CYP21OHB | Недостаточность 21-гидроксилазы | Нарушение синтеза кортизола и альдостерона, повышение 17-гидроксипрогестерона, вирилизация или сольтеряющий синдром |
При выявлении гиперфенилаланинемии необходимо отличать недостаточность PAH от дефектов обмена тетрагидробиоптерина, поскольку лечебная тактика при них различается. Основой терапии фенилкетонурии является пожизненное ограничение фенилаланина с применением специализированных аминокислотных смесей и регулярным биохимическим контролем. У части пациентов эффективен сапроптерин, повышающий остаточную активность фенилаланингидроксилазы. Раннее начало лечения, предпочтительно в первые недели жизни, позволяет предупредить основную часть неврологических осложнений.