2) гидроксилирования
3) образования N-оксидов
4) коньюгации с глюкуроновой кислотой (+)
Конъюгация с глюкуроновой кислотой относится ко II фазе биотрансформации, поскольку в ходе этой реакции уже существующая или сформированная в I фазе функциональная группа вещества связывается с эндогенным полярным фрагментом. Реакцию катализируют UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT), а донором глюкуроновой кислоты служит активированное соединение UDP-глюкуроновая кислота.
В результате образуется глюкуронид — обычно более водорастворимое и менее липофильное соединение, которое легче выводится почками с мочой или поступает в желчь. Субстратами глюкуронирования могут быть лекарственные средства и их метаболиты, содержащие гидроксильные, карбоксильные, аминные или тиольные группы. Реакции восстановления нитрогруппы, гидроксилирования и образования N-оксидов относятся преимущественно к I фазе, так как изменяют функциональные группы молекулы посредством окислительно-восстановительных реакций.
Биотрансформация не всегда полностью инактивирует вещество: некоторые глюкурониды сохраняют фармакологическую активность, а после выделения с желчью могут подвергаться гидролизу в кишечнике и участвовать в энтерогепатической циркуляции. Интенсивность глюкуронирования зависит от активности изоформ UGT, возраста, состояния печени, генетических вариантов ферментов и лекарственных взаимодействий. Поэтому конъюгация с глюкуроновой кислотой является правильным примером реакции II фазы, но ее результат оценивают с учетом свойств конкретного метаболита.
| Реакция | Фаза биотрансформации | Основной механизм | Функциональный результат |
|---|---|---|---|
| Глюкуронирование | II фаза | Перенос глюкуроновой кислоты с UDP-глюкуроновой кислоты при участии UGT | Повышение полярности и выведения соединения |
| Сульфатирование | II фаза | Конъюгация с сульфатной группой при участии сульфотрансфераз | Образование водорастворимых сульфатов фенолов и спиртов |
| Конъюгация с глутатионом | II фаза | Связывание электрофильного метаболита с восстановленным глутатионом при участии GST | Обезвреживание реактивных метаболитов и защита клеток от ковалентного повреждения |
| Ацетилирование | II фаза | Перенос ацетильной группы с ацетил-КоА при участии N-ацетилтрансфераз | Изменение активности и скорости элиминации аминов и гидразинов |
| Гидроксилирование | I фаза | Введение гидроксильной группы, чаще системой цитохрома P450 | Функционализация молекулы и подготовка к последующей конъюгации |
| Восстановление нитрогруппы до аминогруппы | I фаза | Восстановительное превращение функциональной группы нитросоединения | Изменение химической реакционной способности вещества без присоединения эндогенного конъюгата |
Фазы биотрансформации могут протекать последовательно, но не являются обязательными этапами для каждого вещества. Соединение с подходящей функциональной группой иногда сразу вступает в реакцию II фазы без предварительного метаболического превращения. Наиболее клинически значимым последствием глюкуронирования считается ускорение элиминации, однако при нарушении функции печени или изменении активности UGT возможно накопление исходного вещества и его метаболитов. Некоторые препараты способны индуцировать или ингибировать ферменты конъюгации, что учитывают при оценке лекарственных взаимодействий.