2) клеточное парциальное давление углекислого газа в тканях (рСО2)
3) интенсивность эритропоэза в костном мозге
4) клеточное парциальное давление кислорода в тканях (рО2) (+)
Продукцию эритропоэтина в норме регулирует локальная обеспеченность тканей кислородом, прежде всего в корковом и наружном мозговом веществе почек. Основными клетками-источниками гормона являются перитубулярные интерстициальные фибробластоподобные клетки. При снижении тканевого рО2 подавляется активность пролилгидроксилаз, вследствие чего стабилизируется фактор, индуцируемый гипоксией HIF-2α. В комплексе с HIF-β он активирует гипоксия-чувствительные участки гена EPO, увеличивая синтез и секрецию эритропоэтина.
Эритропоэтин поступает в костный мозг и связывается с рецепторами на эритроидных предшественниках, активируя сигнальный путь JAK2/STAT5 и предотвращая их апоптоз. Это усиливает выживание и пролиферацию клеток эритроидного ряда, ускоряет образование ретикулоцитов и повышает кислородтранспортную способность крови. Таким образом, между тканевой гипоксией и эритропоэзом формируется отрицательная обратная связь: восстановление доставки кислорода снижает стимуляцию продукции гормона.
| Состояние | Тканевое рО2 в почке | Состояние HIF-системы | Продукция эритропоэтина | Ожидаемый результат |
|---|---|---|---|---|
| Нормоксия | Достаточное | HIF-α гидроксилируется и разрушается через систему VHL | Базальная | Поддержание физиологического эритропоэза |
| Острая кровопотеря или выраженная анемия | Снижение вследствие уменьшения кислородной ёмкости крови | Стабилизация HIF-2α | Резко повышена | Ретикулоцитоз через несколько суток при сохранном костном мозге |
| Пребывание на большой высоте | Снижение из-за гипобарической гипоксии | Активация HIF-зависимой транскрипции | Повышена | Вторичный эритроцитоз и адаптация к гипоксии |
| Хроническая гипоксемия при заболеваниях лёгких | Снижение системной доставки кислорода | Длительная стимуляция HIF | Повышена или неадекватно повышена | Вторичный эритроцитоз, иногда с повышением вязкости крови |
| Хроническая болезнь почек | Локальная гипоксия и нарушение микроциркуляции | Сигнал гипоксии нарушен из-за фиброза и дисфункции EPO-продуцирующих клеток | Неадекватно низкая | Нормоцитарная нормохромная анемия |
| Избыточная масса эритроцитов | Относительно повышенное поступление кислорода | Подавление HIF-сигнала | Снижена | Торможение эритропоэза по механизму обратной связи |
Число циркулирующих эритроцитов и интенсивность эритропоэза в костном мозге отражают результат действия эритропоэтина, но не являются его основным непосредственным регулятором. Парциальное давление углекислого газа может изменяться при нарушениях вентиляции, однако стимулом для синтеза гормона служит преимущественно дефицит кислорода. При хронической болезни почек концентрация эритропоэтина оказывается несоответственно низкой степени анемии, что имеет диагностическое значение и объясняет применение препаратов эритропоэтина после исключения дефицита железа и других причин анемии.