2) транслокацию FOXO1_13q14.11 (forkhead homolog in rhabdomyosarcoma) и PAX7_1p36.13 (paired box gene 7)
3) большое число соматических мутаций RAS-сигнального пути: NRAS, KRAS, HRAS, NF1 (+)
4) транслокацию FOXO1_13q14.11 (forkhead homolog in rhabdomyosarcoma) и PAX3_2q36.1 (paired box gene 3)
Для эмбриональной рабдомиосаркомы характерны соматические изменения генов RAS/MAPK-сигнального пути. Наиболее значимы активирующие мутации NRAS, KRAS и HRAS, а также инактивирующие нарушения NF1, кодирующего отрицательный регулятор RAS. Такие изменения приводят к конститутивной активации передачи митогенного сигнала, усилению пролиферации и нарушению дифференцировки клеток-предшественников скелетной мышцы. Поэтому именно широкий спектр нарушений RAS-сигнализации соответствует молекулярному профилю эмбрионального варианта.
Важно отличать этот профиль от генетических признаков альвеолярной рабдомиосаркомы: для последней типичны взаимные транслокации с образованием химерных транскрипционных факторов PAX3::FOXO1 или PAX7::FOXO1. Транслокация с участием EWSR1 характерна прежде всего для саркомы Юинга и не является маркером рабдомиосаркомы. В практической диагностике молекулярные данные интерпретируют совместно с морфологией и иммуногистохимией: экспрессия десмина, миогенина и MyoD1 подтверждает рабдомиогенную направленность, но не заменяет генетическую классификацию.
| Опухолевый вариант или заболевание | Типичная молекулярная особенность | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Эмбриональная рабдомиосаркома | Соматические мутации NRAS, KRAS, HRAS, нарушения NF1; также возможны изменения импринтинга 11p15 | Поддерживают диагноз и отражают активацию RAS/MAPK-сигнализации |
| Альвеолярная рабдомиосаркома, fusion-positive | Химерные гены PAX3::FOXO1 или PAX7::FOXO1 | Высокоспецифичный молекулярный признак; ассоциирован с более неблагоприятным течением |
| Рабдомиосаркома с амплификацией MYCN или изменениями MYOD1 | Амплификация или мутация генов, регулирующих пролиферацию и миогенную дифференцировку | Может определять молекулярную подгруппу и прогностические особенности |
| Саркома Юинга | Чаще транслокация EWSR1::FLI1 | Позволяет отличить опухоль семейства Юинга от рабдомиосаркомы |
| Иммуногистохимические признаки рабдомиосаркомы | Ядерная экспрессия миогенина и MyoD1, цитоплазматическая экспрессия десмина | Подтверждают мышечную дифференцировку опухолевых клеток |
| Методы выявления перестроек | FISH, RT-PCR и RNA-секвенирование; для точечных мутаций — NGS-панели | Выбор метода зависит от предполагаемого события: транслокации или соматической мутации |
Выявление изменений RAS-сигнального пути не означает формирования наследственного синдрома: в большинстве случаев речь идет о приобретенных изменениях опухолевого клона. Молекулярное профилирование необходимо для точного подтипа, оценки риска и выбора тактики лечения в составе мультимодальной терапии. При эмбриональной рабдомиосаркоме основой лечения обычно служит системная химиотерапия в сочетании с хирургическим удалением и/или лучевой терапией с учетом локализации и группы риска. Генетические маркеры также используются для стратификации пациентов в клинических исследованиях таргетных подходов.