2) улучшение эндотелиальной функции
3) укрепление фиброзной покрышки
4) стабилизация липидного ядра
Гиполипидемическое действие является основным, целевым фармакологическим эффектом статинов, а не плейотропным свойством. Оно обусловлено конкурентным ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы в гепатоцитах, снижением внутриклеточного синтеза холестерина и компенсаторным увеличением экспрессии рецепторов липопротеинов низкой плотности. В результате ускоряется клиренс ЛПНП из плазмы и уменьшается концентрация атерогенных липопротеинов.
К плейотропным относят дополнительные эффекты статинов, которые не сводятся непосредственно к снижению уровня холестерина. Блокирование образования изопреноидных промежуточных соединений изменяет активность внутриклеточных сигнальных белков, повышает биодоступность оксида азота, уменьшает окислительный стресс и подавляет сосудистое воспаление. Поэтому на фоне терапии улучшается эндотелийзависимая вазодилатация и снижается протромботическая активность сосудистой стенки.
Стабилизация атеросклеротической бляшки связана с уменьшением активности макрофагов и матриксных металлопротеиназ, сохранением коллагенового каркаса и увеличением прочности фиброзной покрышки. Одновременно уменьшаются воспаление и липидное содержимое бляшки, что снижает вероятность разрыва покрышки, образования тромба и развития острого коронарного синдрома. Эти сосудистые эффекты традиционно рассматривают как плейотропные, хотя часть изменений структуры бляшки также зависит от выраженности снижения ЛПНП.
| Эффект статинов | Основной механизм | Клиническое значение | Характер эффекта |
|---|---|---|---|
| Снижение уровня ЛПНП | Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы и увеличение числа печёночных ЛПНП-рецепторов | Замедление прогрессирования атеросклероза и снижение сердечно-сосудистого риска | Основной гиполипидемический |
| Улучшение функции эндотелия | Повышение активности эндотелиальной NO-синтазы и биодоступности оксида азота | Улучшение вазодилатации и снижение сосудистого сопротивления | Плейотропный |
| Противовоспалительное действие | Снижение активности макрофагов, цитокинов и молекул клеточной адгезии | Уменьшение воспалительной активности атеросклеротической бляшки | Плейотропный |
| Укрепление фиброзной покрышки | Снижение активности металлопротеиназ и сохранение коллагена | Уменьшение риска разрыва бляшки | Плейотропный |
| Стабилизация липидного ядра | Уменьшение накопления липидов, окисления ЛПНП и активности пенистых клеток | Снижение уязвимости атеромы | Плейотропный и частично липидзависимый |
| Антитромботическое действие | Снижение тканевого фактора и агрегационной активности тромбоцитов, улучшение фибринолиза | Уменьшение вероятности окклюзирующего тромбоза | Плейотропный |
Разграничение основного и плейотропных эффектов важно для понимания фармакодинамики статинов. Главным контролируемым показателем эффективности лечения остаётся достигнутый уровень холестерина ЛПНП, поскольку его снижение имеет доказанную причинную связь с уменьшением частоты атеросклеротических событий. Дополнительные сосудистые эффекты усиливают стабилизацию бляшек и могут проявляться ещё до максимального изменения липидного профиля. Статины поэтому применяются не только для коррекции лабораторных показателей, но и для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта и других осложнений атеротромбоза.