2) кофакторной активностью, усиливающей действие антитромбина (+)
3) подавлением синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания
4) прямым ингибированием факторов внутреннего пути свертывания
Антикоагулянтный эффект гепарина реализуется не за счёт прямого блокирования активного центра тромбина или других факторов, а посредством связывания с антитромбином — физиологическим ингибитором сериновых протеаз плазмы. После присоединения гепарина к антитромбину изменяется его конформация и многократно возрастает скорость инактивации факторов свертывания, прежде всего тромбина (IIa) и фактора Xa, а также IXa, XIa и XIIa. Поэтому гепарин рассматривается как кофактор антитромбина, усиливающий его естественную антикоагулянтную активность.
Нефракционированный гепарин способен одновременно связывать антитромбин и тромбин, что облегчает инактивацию фактора IIa; для низкомолекулярных гепаринов преобладает ингибирование фактора Xa. Эффективность препарата зависит от наличия достаточной активности антитромбина, поэтому при его выраженном дефиците действие гепарина снижается. В отличие от антагонистов витамина K, гепарин не нарушает синтез факторов свертывания в печени и действует быстро, непосредственно активируя уже присутствующий антитромбин.
Лабораторный контроль терапии нефракционированным гепарином обычно проводят по активированному частичному тромбопластиновому времени, а для низкомолекулярных гепаринов при особых клинических ситуациях используют определение анти-Xa-активности. Прямые ингибиторы тромбина и фактора Xa действуют без участия антитромбина, поэтому их механизм принципиально отличается от действия гепарина.
| Антикоагулянт | Основной механизм | Преимущественная мишень | Лабораторный контроль |
|---|---|---|---|
| Нефракционированный гепарин | Усиление активности антитромбина | Тромбин IIa и фактор Xa | АЧТВ; в отдельных случаях анти-Xa |
| Низкомолекулярные гепарины | Активация антитромбина | Преимущественно фактор Xa | Анти-Xa при беременности, ожирении, почечной недостаточности и у детей |
| Фондапаринукс | Опосредованное антитромбином ингибирование | Селективно фактор Xa | Рутинный контроль обычно не требуется; АЧТВ малоинформативно |
| Прямые ингибиторы тромбина | Непосредственное связывание с тромбином | Фактор IIa | Зависит от препарата; могут использоваться АЧТВ или специализированные тесты |
| Прямые ингибиторы фактора Xa | Непосредственное блокирование активного фактора Xa | Фактор Xa | Рутинный мониторинг обычно не требуется |
| Антагонисты витамина K | Подавление регенерации витамина K и синтеза факторов в печени | Факторы II, VII, IX и X | Протромбиновое время, международное нормализованное отношение |
Таким образом, правильным является положение о кофакторной активности гепарина в отношении антитромбина. Удлинение АЧТВ при применении нефракционированного гепарина отражает снижение активности факторов внутреннего и общего путей, но не означает их прямого ингибирования препаратом. Основной клинический риск терапии — кровотечение; специфическим иммунным осложнением является гепарин-индуцированная тромбоцитопения.