2) генов GALT, GALK1, GALE
3) гена CYP21OHB
4) гена PAH (+)
Патогенные варианты гена PAH вызывают недостаточность фенилаланингидроксилазы — печёночного фермента, катализирующего превращение фенилаланина в тирозин при участии тетрагидробиоптерина (BH4). Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и развивается при наличии патогенных вариантов в обеих аллелях PAH. Снижение активности фермента приводит к накоплению фенилаланина и образованию его патологических метаболитов — фенилпирувата, фенилацетата и фениллактата.
Избыточный фенилаланин оказывает нейротоксическое действие, нарушая транспорт других крупных нейтральных аминокислот через гематоэнцефалический барьер, синтез белка и нейромедиаторов, а также процессы миелинизации. Без раннего лечения возможны задержка психомоторного развития, выраженное снижение интеллекта, судороги, поведенческие нарушения, экзема и гипопигментация. Основой ранней диагностики служит неонатальный скрининг с определением концентрации фенилаланина в крови; повышение показателя подтверждают количественным анализом аминокислот, молекулярно-генетическим исследованием PAH и исключением нарушений обмена BH4.
| Заболевание или состояние | Генетическая причина | Основной биохимический дефект | Дифференциально-диагностический признак |
|---|---|---|---|
| Классическая фенилкетонурия | Биаллельные патогенные варианты PAH | Резкое снижение активности фенилаланингидроксилазы | Выраженная гиперфенилаланинемия, нормальные показатели обмена птеринов |
| Умеренная фенилкетонурия | Варианты PAH с частично сохранённой функцией | Остаточная активность фенилаланингидроксилазы | Менее выраженное повышение фенилаланина и более высокая переносимость пищевого белка |
| Лёгкая гиперфенилаланинемия | Обычно варианты PAH с высокой остаточной активностью | Неполное нарушение превращения фенилаланина в тирозин | Стойкое, но сравнительно небольшое повышение фенилаланина |
| Дефекты синтеза BH4 | PTS, GCH1, PCBD1 и другие гены | Недостаток кофактора ароматических аминокислотных гидроксилаз | Изменённый профиль птеринов, возможен дефицит дофамина и серотонина |
| Недостаточность дигидроптеридинредуктазы | Биаллельные варианты QDPR | Нарушение регенерации BH4 | Сниженная активность фермента в сухом пятне крови, неврологическая симптоматика |
| Классическая галактоземия | Патогенные варианты GALT | Нарушение превращения галактозо-1-фосфата | Галактоземия, поражение печени и катаракта без первичной гиперфенилаланинемии |
| Врождённая гиперплазия коры надпочечников | Патогенные варианты CYP21A2 | Недостаточность 21-гидроксилазы | Повышение 17-гидроксипрогестерона, нарушения синтеза кортизола и альдостерона |
После подтверждения диагноза основным принципом лечения остаётся пожизненное ограничение поступления фенилаланина с обеспечением достаточного количества белковых эквивалентов и тирозина. У части пациентов эффективен сапроптерин, повышающий остаточную активность фенилаланингидроксилазы; выбор терапии зависит от генотипа и результатов нагрузочной пробы. Регулярный контроль фенилаланина особенно важен в раннем детстве и при беременности, поскольку своевременная коррекция предотвращает необратимое поражение центральной нервной системы и синдром материнской фенилкетонурии.